关键词:非小细胞肺癌;IL-6;IL-8;TGF-β
[中图分类号]R734.2 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-（2019）-03-CR
肺癌是严重危害人类健康的疾病，在我国，近年来肺癌的发病率和死亡率也居恶性肿瘤的首位。因此，对于肺癌的治疗和预防显得尤为重要。目前治疗肺癌常用的方法主要有手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗等综合治疗，但约70%～80%患者临床发现已属中晚期[1]，并有广泛的远端转移，多数已丧失手术机会或已无法耐受手术，只能接受化疗。目前非小细胞肺癌(NSCLC)提倡铂方案的化疗，但其毒副作用较强，在杀伤大量癌细胞的同时，也杀伤了大量的正常细胞，使得机体的免疫力下降。 近年来临床上工作中已有采用化疗药物联合选择性环氧化酶-2(cyclo-oxygenase，COX-2) 抑制剂降低单纯化疗药物所引起的不良反应，通过调节机体的细胞因子来增加肿瘤的免疫，例如一些肿瘤免疫抑制因子白介素6（IL-6）,白介素8（IL-8）、转化生长因子-β(TGF-β)，故通过它们的变化可推断出其对肺癌免疫方面的影响，本文将对上述3种免疫因子在肺癌中的血清表达水平及作用方面做一综述。
1. IL-6,IL-8在非小细胞肺癌的血清表达水平及作用
1.1关于白介素IL-6,IL-8的血清表达
IL-6,IL-8是CXC趋化因子家族的细胞因子，并且作为2G-蛋白偶联受体的配体. 除了在中性粒细胞募集和激活中的作用外，,IL-6,IL-8还被认为参与了多种其他过程，如血管生成和肺癌转移的形成。[2，3]. 已经证明EGF可以从支气管上皮细胞和肺癌细胞中释放IL-6, IL-8. ERK磷酸化与气道上皮细胞中的IL-8表达相关，白细胞介素（IL）-6和IL-8作为癌症发展的介质，最近已经提出免疫细胞因子，例如在活化时调节正常T细胞表达和分泌（RANTES），RANTES是一种已知的趋化细胞因子由许多细胞类型决定，包括T淋巴细胞，单核细胞，血小板，嗜酸性粒细胞，上皮细胞，树突细胞和肥大细胞。RANTES不仅被T细胞，其他炎症细胞和基质细胞转录和分泌，而且还被肿瘤细胞和非恶性支气管上皮细胞转录和分泌，参与免疫调节和炎症过程。RANTES已被用作乳腺癌和宫颈癌的预后指标，这些恶性肿瘤中高水平的RANTES与预后不良相关[4，5].乳腺癌中的RANTES与侵袭，转移和临床存活率差有关.蛋白激酶C（PKC）α和β已被证明可影响肿瘤进展和恶性表型[6，7]。例如：PKCα在EGFR反式激活和ERK1 / 2激活信号传导中起着强制作用.PKCα依赖性EGFR反式激活可能有助于晚期前列腺癌中雄激素难治性表型的发展和维持.
1.2 白介素IL-6,IL-8与非小细胞肺癌发生发展的相关性
非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%以上，是全世界癌症死亡的主要原因之一，然而其发生发展的机制尚未完全清楚。IL-6,IL-8是细胞因子中的免疫调节成分网络，主要表现为单核细胞，巨噬细胞，T细胞，正常和肿瘤B细胞。IL-6通过免疫逃逸与肿瘤恶性相关，IL-6，IL-8通过促进T细胞凋亡和肿瘤细胞存活来促进肿瘤恶性,以前的报道显示IL-6,IL-8在早期和晚期肺癌患者中具有不同的预后意义[8].缺乏IL-6,IL-8表达与I期NSCLC的不良预后相关，而晚期NSCLC中IL-6,IL-8阳性巨噬细胞的存在是预后不良结果的指标。此外，手术后结直肠癌患者血液中EGFR和IL-6,IL-8的持续存在表明患者复发的风险很高[9]。
另外有研究发现HIC 1启动子在NSCLC细胞和组织中被严重甲基化，从而导致其低表达。通过恢复HIC 1表达被抑制 迁移、侵袭，则可促进NSCLC细胞诱导凋亡。值得注意的是，HIC 1通过其启动子上的序列特异性结合抑制IL-6，的转录而成为肿瘤抑制因子。恢复IL-6的表达可以部分挽救HIC 1在体内外诱导的这些表型。机理分析表明，HIC 1激活的S能诱导IL-6的自分泌，STAT 3通过IL-6,IL-8/JAK通路参与NSCLC的进展。HIC 1/IL-6，IL-8轴可作为预后的生物标志物，为NSCLC的治疗提供一个有吸引力的靶点。
2 TGF-β在非小细胞肺癌的血清表达水平及作用
2.1关于TGF-β的血清表达
TGF-β是属于转化生长因子超家族的多功能细胞因子。在肿瘤内，TGF-β可由几种因素触发，包括pH变化，活性氧和血小板反应蛋白-1。TGF-β可以由巨噬细胞和T细胞等细胞分泌，进一步作用于邻近的肿瘤和免疫细胞[10,11,12]。除TGF-β对肿瘤细胞的促凋亡和促转移作用外，其主要作用是通过促进Treg细胞分化，抑制B细胞增殖和抑制炎症来诱导免疫抑制，主要是通过阻断NF-κB的激活。TGF-β家族，包括骨形态发生蛋白、活化素、抑制素等。TGF-β分子量25 KD，是由两个分子量为12.5 KD的亚基通过二硫键连接而成的同源二聚体 ，二聚体形式的TGF-β具有生物学活性,在哺乳动物至少发现TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三个亚型，它们分别由不同的基因所编码，通过同一种受体信号通路发挥功能[ 13 ]。而几乎所有的肿瘤细胞内可检测到TGF-βmRNA，其中TGF-β1表达增高最为常见，TGF-β1也是研究TGF-β功能的焦点。有研究表明，在肿瘤微环境中，各种各样的细胞以自分泌和旁分泌的方式分泌TGF-β，包括肿瘤细胞、免疫细胞、纤维母细胞，TGF-β能够促进上皮细胞间叶化转变/间叶细胞上皮化转变(EMT/MET)，从而降低肿瘤细胞的凋亡，增强肿瘤中的血管生成以及逃脱 免疫监视。TGF-β还与NSCLC发病有关 ，NSCLC患者血清TGF-β水平明显高于肺良性疾病患者或正常人群，转移患者高于无转移的患者，化疗后明显降低，血清TGF-β水平可以作为NSCLC患者辅助诊断和疾病观察的重要肿瘤标志物之一[15]。
2.1 TGF-β与非小细胞肺癌发生发展的相关性
TGF-β是一种经典的免疫抑制细胞因子，有助于抗炎和免疫抑制微环境。在急性炎症期间，TGF-β通过通过蛋白水解作用从潜伏相关蛋白中释放而在翻译后调节。TGF-β通过靶向其他免疫细胞如调节性T细胞和II型巨噬细胞进一步下调炎症。许多先前的报道已经证实人类NSCLC中存在过量的TGF-β，并且TGF-β也被认为是NSCLC的不良预后指标。然而，这些研究集中于免疫反应和免疫调节方面增加的TGF-β，表明肿瘤细胞衍生的PAI-1的过表达是NSCLC中TGF-β过度表达的原因。TGF-β可以促进NSCLC细胞中PAI-1的表达，并形成促进前向循环的免疫抑制基于先前的研究，TGF-β促进各种细胞类型中的PAI-1分泌。
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有研究显示：NSCLC细胞系95D和A549中用不同浓度的TGF-β处理来研究PAI-1表达。两种细胞系中PAI-1水平均以剂量依赖性方式增加。随着TGF-β剂量的增加，SMAD3磷酸化和PAI-1水平增加，由于PAI-1增加巨噬细胞中TGF-β的分泌，并且TGF-β处理可以进一步增加NSCLC细胞中PAI-1的产生，可以想象这种前馈环可以促成癌症免疫抑制,其分泌的TGF-β以TGFβR1/ SMAD3依赖性方式增加PAI-1表达，分别在巨噬细胞和NSCLC细胞之间形成TGF-β-PA1-1前馈环。然而，该环具有受TGF-β浓度影响的自动调节或自身抑制机制。由于TGF-β可以抑制NF-κB活化。换而言之，由TGF-β和PAI-1诱导的前馈环的证据，并且由NSCLC中的NF-κB和STAT3信号传导控制，促成肿瘤免疫抑制。因此认为这种循环可能是NSCLC治疗的有价值的治疗靶点。
3 展望
肿瘤的发生，发展是一个非常复杂的病理过程，影响因素较多。继往多项研究资料表明：免疫因子的异常表达与肿瘤的发生，发展密切相关。在这其中，一方面免疫因子在肿瘤免疫防御中起到调节作用，另一方面，免疫因子还可以促进肿瘤的生长和转移，与其他实体肿瘤一样，非小细胞肺癌的发病和许多免疫因子水平紧密联系。目前在非小肺癌的治疗领域中，化疗仍占主导地位，但化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞也有相当程度的损害。毒性反应成为化疗时使用剂量受到的关键因素，也影响到了患者的生存质量。肿瘤发展、转移的能力。鉴于化疗药物在治疗非小细胞肺癌的过程中不可避免会产生一系列的毒副作用，严重影响治疗效果。那么在临床工作中，我们是否能够探讨通过调节免疫因子、增强对肺癌细胞的免疫，进而抑制癌细胞的生长，从而更好的增强化疗药物疗效，还可以减轻化疗药物的毒性，克服化疗药物的耐药性。有研究表明：选择性COX-2抑制剂就可以通过免疫细胞因子的作用增强对化疗的敏感性。因此探讨 IL-6 ，IL-8 ，TGF-β与非小细胞肺癌免疫的关系，深入研究肺癌相关的免疫因子在肺癌中的表达及作用，以期为非小细胞肺癌的病情评估及治疗探索新途径，这对于防止非小细胞肺癌发生、发展可能具有重要意义。
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论文作者:吴晓峰 张卿
论文发表刊物:《药物与人》2019年3月
论文发表时间:2019/6/21
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