关键词：滴眼剂；局部用药；眼表毒性
Ocular surface toxicity of ophthalmic clinical topical medication
Abstract
Objective:The purpose of this study was to investigate the effects of long-term use of eye drops on the structure and function of the ocular surface and to provide a basis for clinical use.Methods:Sixty-six patients with toxic keratopathy diagnosed in our hospital from November 2016 to November 1818 were enrolled in our hospital. Sixty-six patients with toxic corneal lesions were enrolled in this study. The total number of medications, including the total number of medications, the frequency of medication, the time of administration, and the clinical manifestations of corneal lesions were observed. Classification statistics, for the diagnosis, discontinue the original eye drops, use low-corneal toxic drugs and preservative-free eye drops, and treat different types of corneal lesions after treatment.Results:All patients were used in combination with multiple drugs and used for a long time. Drug-induced keratopathy was a little corneal epithelial opacity, filamentous keratitis, diffuse corneal epithelial opacity, and pseudo-branched keratopathy. The mean medication type of the patient's 60 eyes was 3.0±1.0, the average medication frequency was 10.2±2.4 times/d, and the average medication time was 21. 5±8. 4d. After treatment, the total cure rate was 92.9%.Conclusion:The toxic damage of the cornea is obviously related to the type of drug, the time and frequency of drug use, and the more drug types, the longer the use time and the higher the frequency, the more serious the toxic damage of the ocular surface.
Keywords:Eye drops;Topical medication;Ocular toxicity
随着医药技术的不断发展，各种滴眼液、眼膏在临床上的广泛使用，可供选择的滴眼液的种类也在逐渐增多，但由于临床医师未能全面掌握药品的药理与毒性，导致临床上药物使用不当的现在仍时有发生[1]。近年来，由眼科局部不合理用药导致的角膜病变也逐年增多，极易引起误诊误治，甚至严重影响患者的视功能,不仅增加了患者的疾病痛苦，而且加重了家庭和社会的经济负担[2]。眼科医师在局部用药时，不仅需熟知药物的治疗作用，而且要掌握药物的毒副作用，从而避免局部用药带来的眼表毒性[3]。
滴眼剂的眼表毒性表现是非特异性的，主要损害结膜和角膜，它们是各种滴眼液应用时的必然途径，也是滴眼液眼表毒性损害的所在部位[4]。本研究旨在探讨长期使用滴眼剂对眼表结构和功能的影响，为临床用药提供依据。
1 一般资料
选取我院2016年11月-2018年11月诊断为药物毒性角膜病变患者46例60眼，单眼36例，双眼12例。男性患者24例，女性患者22例，年龄24-65岁，平均年龄（41.2±8.1）岁。其中白内障术后（长期用药）18例，急性或亚急性结膜炎12例，干眼症15例，葡萄膜炎1例。裂隙灯检查和荧光素染色检查结果：点状角膜上皮混浊35眼；丝状角膜炎11眼；弥漫性角膜上皮混浊9眼；假树枝样角膜病变5眼。
2 方法
2.1 患者用药情况 统计患者发病时局部用药的情况，包括用药总数、用药频率、用药时间。
2.1 治疗方法 通过行角膜的荧光素染色检查、泪膜破裂时间及泪液分泌时间的检查明确诊断。停止正在使用的局部滴眼剂，更换不含防腐剂的人工泪液或角膜营养剂，炎症反应较重的患者可给予少量糖皮质激素滴眼液( 10g/L 氟米龙 qd)，随访4-12月。
2.3 疗效评估 通过裂隙灯进行角膜荧光素染色来评估患者治疗的疗效。治愈为眼部不适症状完全消失，角膜荧光素染色阴性；好转为眼部不适症状较前好转，仍有少量的角膜荧光素点状染色；未愈为眼部不适症状未见好转，角膜荧光素染色阳性。
3 结果
3.1 患者用药情况统计
（1）所有患者均多种药物联合使用且使用时间较长。常用的滴眼剂种类主要为氟喹诺酮类滴眼液、人工泪液、氨基糖苷类滴眼液、非甾体类抗炎剂滴眼液、糖皮质激素类滴眼液、抗病毒滴眼液、抗过敏滴眼液等。常用的药物联合方式为抗菌素、抗病毒、非甾体药物；抗菌素 、抗病毒、人工泪液；激素类抗菌素混合剂+激素+非甾体药物。
（2）点状角膜上皮混浊平均用药种类为3±1.0，平均用药频率12.2±0.6次/天，平均用药时间16.5±3.6天；丝状角膜炎平均用药种类为3±1.0，平均用药频率7.5±0.5次/天，平均用药时间17.3±4.2天；弥漫性角膜上皮混浊平均用药种类为4±1.0，平均用药频率10.4±1.5次/天，平均用药时间25.6±5.4天；假树枝样角膜病变平均用药种类为5±0.0，平均用药频率14.5±2.1次/天，平均用药时间25.8±5.6天。患者60眼的平均用药种类为 3.0±1.0，平均用药频率10.2±2.4 次/d，平均用药时间21. 5±8. 4d。角膜的毒性损害与药物种类、药物使用时间和频率有明显的关系，药物使用时间越长、频率越高，角膜的毒性损害越明显。见表1。
3.2 不同类型角膜病变治疗效果 诊断为角膜病变后立即停止使用原滴眼液，使用低毒性药物治疗7-30天后，点状角膜上皮混浊治愈31眼、好转4眼，丝状角膜炎治愈10眼、好转1眼，弥漫性角膜上皮混浊治愈7眼、好转2眼，假树枝样角膜病变治愈4眼、好转1眼。总治愈率为92.9%。见表2。
4 讨论
眼表疾病的概念，泛指损害角结膜眼表正常结构与功能的疾病。由于眼表是一整体概念，因而在功能上需将眼表疾病与泪液疾病综合起来，概括为眼表泪液疾病。眼表疾病属于常见病、多发病，在治疗眼表疾病时滴眼剂是最常见的治疗方式[5]。虽然目前眼科疾病诊断、治疗及用药方面日趋规范，但仍有诊断不明确和多种药物的使用造成眼表结构和功能损害的情况，眼科局部不合理用药导致的药物毒性角膜疾病也与日俱增，药物毒性角膜病变也成为重要的医源性疾病，如不加以重视可造成严重后果[6]。
药物毒性可以导致结膜慢性乳头和滤泡增生、增厚等，角膜可出现上皮点状糜烂，轻度的患者角膜感觉减退、上皮缺损及基质水肿浸润，重度患者出现角膜溃疡等[7]。抗生素、糖皮质激素、非甾体抗炎药等药物的眼部长期局部用药均可引起不同程度的眼表毒性岁损害，且某些药物经不同给药途径进入人体后所诱发的眼表毒性反应的症状与严重程度也有所不同，若不给予及时干预和治疗，可能会对患者的视力造成严重损害[8]。研究表明，抗生素眼部局部用药有轻度刺激，氨基糖苷类滴眼剂可能导致角膜炎症，最常见的是角膜上皮的点状缺损，可表现为溢泪、结膜充血水肿；喹诺酮类滴眼剂被广泛应用眼部细菌感染的治疗，但该类抗生素可促进基质金属蛋白酶的表达，进而增加角膜穿孔的风险[9]；在抗病毒药物的使用中，研究发现阿昔洛韦滴眼剂治疗浅基质层单纯疱疹性角膜炎疗效良好，与糖皮质激素合用治疗深基质层单纯疱疹性角膜炎[10]。局部用药仍有浅层点状角膜病变等不良反应出现。另外，非甾体类抗炎药应用后也会出现点状角膜炎、角膜浸润、角膜溶解等不良反应；长期局部应用糖皮质激素会导致创口愈合延迟并抑制角膜上皮再生，表现为角膜炎症[11]。基于上述研究所示的药物毒性原理，本研究患者在治疗原发病时所应用的药物种类过多，用药时间过长，在治疗过程中会加重眼表损伤，出现一系列的毒性反应，导致点状角膜上皮混浊、丝状角膜炎、弥漫性角膜上皮混浊、假树枝样角膜病变，严重影响患者视力。
滴眼剂中防腐剂的添加也是引起眼表毒性的一个重要原因。防腐剂作为各类滴眼剂的添加成分，其目的是为了维持药物的稳定性、增加药物的穿透力[12]。有研究表明防腐剂的使用可在一定程度上破坏泪膜的稳定性，并发现防腐剂对角结膜的毒性与其种类、浓度、作用时间有关[13]。目前常用的眼部防腐剂主要为苯扎氯铵、尼泊金乙酯、苯扎溴铵、山梨酸、苯甲醇、苯乙醇、苯甲酸等，其中苯扎氯铵对眼表的毒性相对较大，引起角膜炎等眼部体征的百分率与无防腐剂的眼液相比明显增加[14]。因此，药物种类过多使用以及用药的频率、时间过长，必然会导致防腐剂的浓度不断增加，当毒性超过角膜的代偿极限时将出现各种不同程度的角膜损害。
滴眼剂是眼科疾病的常用药，使用不当会出现严重的副作用，引起眼表毒性损害，因此，对原发疾病的准确诊断、充分了解各种滴眼剂的角膜毒性是诊断和避免药源性角膜病变的关键。在临床用药过程中避免过多药物种类的使用，用药频率、时间均不可过长，一旦诊断或怀疑为药物毒性角膜病变，应该停用所有原来使用的局部眼药。选用不含防腐剂的或低防腐剂含量的药物配合有助角膜上皮修复药物[15]
综上所述，角膜的毒性损害与药物种类、药物使用时间和频率有明显的关系，药物使用时间越长、频率越高，眼表的毒性损害越严重。临床用药中，避免重复用药、避免随意的增加眼药使用的频率与周期，加强规范性用药。
【参考文献】
[1]张婧,卢艳.眼科局部用药的毒性反应分析[J].国际眼科杂志,2006(06):1409-1412.
[2]张艳,杨光.眼科临床局部用药的眼表毒性[J].中国中医眼科杂志,2015,25(02):140-142.
[3]Garcia-Gonzalez Montserrat,Teus Miguel A. Central toxic keratopathy: a clinical case series.[J]. The British journal of ophthalmology,2013.
[4]吴伟,何梅凤,马淑媚.滴眼液的潜在风险及合理使用探讨[J].中国实用医药,2010,5(26):50-51.
[5]Wu Mengliang,Liu Xin,Han Jing,Shao Tingting,Wang Yan. Association Between Sleep Quality, Mood Status, and Ocular Surface Characteristics in Patients With Dry Eye Disease.[J]. Cornea,2018.
[6]刘凌,刘博,陈国海.滴眼剂药物毒性角膜损害分析[J].中国现代应用药学,2012,29(08):759-761.
[7]孙玉英,苏玉涛,邱旭.滴眼剂引起的眼表毒性损害诊治分析[J].中国处方药,2016,14(08):51-52.
[8]王贵明.眼用制剂中抑菌剂的眼表损害[J].世界最新医学信息文摘,2018,18(19):110.
[9]Reviglio Victor E,Hakim Melinda A,Song Jae K,O'Brien Terrence P. Effect of topical fluoroquinolones on the expression of matrix metalloproteinases in the cornea.[J]. BMC Ophthalmology,2003,3.
[10]杜园园,王跃,吴宏.抗生素滴眼剂致药物毒性眼表损害分析[J].中国实验诊断学,2008(09):1166-1167.
[11]王燕,陈华洁,朱力,吴磊,武容.不规范的药物应用对眼表组织损害的临床分析[J].国际眼科杂志,2015,15(10):1830-1832.
[12]晏晓明.关注滴眼剂的眼表毒性[J].中华眼科杂志,2005(05):387-389.
[13]Ngo William,Srinivasan Sruthi,Keech Adam,Keir Nancy,Jones Lyndon. Self versus examiner administration of the Ocular Surface Disease Index?.[J]. Journal of optometry,2017,10(1).
[14]严艺菲.滴眼液中含防腐剂 长期使用眼睛将受损[J].广西质量监督导报,2014(07):23.
[15]An unusual ocular complication following dental anaesthesia: case report.[J]. British dental journal,2016,221(12).
论文作者:罗顺荣
论文发表刊物:《航空军医》2019年09期
论文发表时间:2019/11/25
标签：角膜论文; 毒性论文; 药物论文; 患者论文; 时间论文; 防腐剂论文; 平均论文; 《航空军医》2019年09期论文;