摘要 肺癌的发生、扩增、浸润、扩散及转移与机体免疫息息相关。机体对肿瘤的免疫以细胞免疫为主，其中T淋巴细胞（以下简称T细胞）直接或间接参与肿瘤发展的各个阶段，包括机体对肿瘤细胞的免疫监视、肿瘤细胞的免疫逃逸作用。本文就T淋巴细胞亚群在肺癌各型病理类型中的研究及临床治疗研究作一综述。
肺癌按病理分型分为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer,NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）。一 直以来，肺癌被认为是非典型免疫原性恶性肿瘤，近年来的研究表明，肺癌患者机体内存在免疫应答，其强度与病情进展、疗效、预后均有一定的相关性，此外，肺癌患者中普遍存在免疫抑制，尤其老年患者，部分学者认为机体免疫功能降低可能是肿瘤发病原因之一。
机体对肿瘤的免疫以细胞免疫为主，T细胞是机体细胞免疫的“主力军”，根据T细胞表面表达的抗原CD4和CD8的不同分为CD4+T细胞和CD8+T细胞，另成熟T细胞表面均表达CD3。CD4+T细胞识别抗原提呈细胞提呈的肿瘤细胞抗原，进一步活化后产生多种细胞因子，促进T细胞及其他免疫细胞增殖及分化、调节免疫细胞间相互作用、辅助B淋巴细胞活化并产生抗体、辅助CD8+T细胞活性，少部分CD4+T细胞具有杀伤作用，称为CD4+细胞毒性T细胞。活化的CD8+T细胞主要是一类具有杀伤活性的效应细胞，称为CD8+T CTL，可通过以穿孔素及Fas为基础的途径直接杀灭肿瘤细胞。此外，CD4+T细胞和CD8+T细胞中均有部分调节性T细胞（Treg），起免疫抑制作用。一般情况下，机体出现少量肿瘤细胞时，CD8+CTL在CD4+T细胞及其他因子的协助下发挥重要的清除作用，若肿瘤增殖到一定程度并发生扩散或至肿瘤晚期，患者多处于免疫抑制状态，CD8+ Treg表达异常升高，在免疫反应中起负向作用，抑制机体免疫功能[1]。故CD4+T细胞和CD8+T细胞在机体免疫中相互协调起作用，Treg又使它们相互制约，共同参与机体抗肿瘤作用。
1. T细胞与肺癌
正常情况下, T细胞亚群在外周血中的分布处于平衡状态。研究发现，肺癌患者机体中存在免疫抑制，外周血CD4+T细胞降低、CD4+/ CD8+比值降低，CD8+T细胞增高[1]。此外，国外学者用定量实时聚合酶链反应的方法测量40例肺癌患者外周血T细胞端粒酶的长度，并与健康人做对比，发现肺癌患者拥有较短的端粒酶长度，且临床分期晚或出现远处转移，端粒酶长度越短[2]。多个国内外研究表明机体内T细胞浸润强度、CD4+/CD8+T比值在预测病情、疗效、预后等方面均有一定的临床意义。
1.1T细胞与NSCLC
国外一项涉及1546例NSCLC的大样本研究用苏木精-曙红对手术切除标本进行染色，通过观察其中的CD标志，将肿瘤淋巴细胞（tumor lymphocytic infiltrations,TLIs）浸润程度进行分度，并进行随访，中位随访期大于4.8年，最终结果提示较强的TLIs患者有相对较长的总生存期（overall survival， OS）[3]。Donnem等进行的研究也证实了这一临床现象。该研究纳入了797例样本，通过评估基质中的CD8+T细胞，发现较高的CD8+T细胞浸润程度有较长的无疾病生存期（disease-free survival ，DFS)、OS以及疾病特异性生存期（specific DFS ，SDFS)，进一步的亚组分析提示CD8+T细胞浸润程度越高，肿瘤分期越早，SDFS越长，预后越好[4]。Schalper及其同事针对手术切除标本中CD3+、CD8+T细胞浸润与肺癌分期相关性，得出与上述相似的结果，且多变量分析提示，CD8+T细胞浸润是一个独立的预后因子[5]。另一个最近的mete分析总结了29个大小不一的研究，内容包括标本来源于手术或基质的各种各样的TLIs与NSCLC的预后关系，结果提示较强的CD8+CTL和CD3+T细胞浸润患者有更好的预后[6]。
在预测疗效方面，几项临床研究通过细胞检测技术检测NSCLC患者外周血T 淋巴细胞亚群CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+水平结果表明，肺癌患者化疗后CD4+T细胞百分比升高，CD8+T细胞百分比较前降低，CD4+/ CD8+明显高于化疗前，化疗未缓解组化疗后CD4+T细胞、CD4+/ CD8+低于化疗前，CD8+较前增高 [7]。一项样本550例的大型临床研究表明，肺癌患者手术前、手术后第4天以及手术后第8天CD4+、CD4+/ CD8+水平均低于 健康对照组，术后第8 天、术前及术后第4天，CD8+低于术前及术后第4天，差异均有统计学意义[8]。另有研究表明放化疗后CD4+、CD4+/ CD8+水平均高于治疗前，CD8+低于治疗前[9]。由此可见，T细胞变化与手术、放疗、化疗相关。
1.2 T细胞与SCLC
人们也从免疫角度对SCLC进行了诸多探索。国内学者研究了SCLC患者外周血T细胞亚群比例与分期的相关性，发现与健康对照组相比较，Ⅰ期、Ⅱ期患者外周血T细胞亚群比例无明显差异，但Ⅲ期、Ⅳ期患者CD4+明显降低，CD8+明显升高，CD4+/ CD8+有所下降，且Ⅰ期、Ⅱ期与Ⅲ期、Ⅳ期相比，外周血T细胞亚群变化有显著性差异[10]。但呼永华等研究发现各期SCLC患者T细胞亚群变化无明显差异[11]。张延军等研究了SCLC患者化疗前、化与健康对照组比较明显减低，化疗后1周与化疗前比无明显差异，化疗后疗后1周、化疗后3周的CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+水平变化，T细胞亚群各项指标3周与化疗前比CD4+、CD4+/ CD8+曾高，CD8+T细胞降低[12]。郭夯的研究也得出相似的结果[13]。
2T细胞与临床实践
2．1过继性细胞免疫治疗
过继性细胞免疫疗法目前在临床中主要采用患者外周血细胞在体外进行选择、培养，获得具有抗肿瘤活性的免疫细胞，再向肿瘤患者回输，通过这些免疫细胞激发机体免疫反应间接或直接杀伤肿瘤细胞。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆免疫细胞包括淋巴因激活的杀伤细胞、 肿瘤浸润淋巴细胞、 自然杀伤细胞、 细胞因子诱导的杀伤细胞( cytokine induced killer， CIK) 、 细胞毒 T 淋巴细胞，但临床实践证明它们在单独治疗肺癌方面未取得大的突破[14]。
最近，国内有研究利用患者淋巴结培养获得CIK，发现其在临床治疗中具有较外周血培养获得的CIK具有更高的抗肿瘤作用 [15]。这一结果值得我们进行更多的临床探索。
此外，上述过继性细胞免疫疗法之间相互联合或与化疗联合在临床治疗中也进行了一系列探索，显示出较单独化疗更好的效果[16]，为临床治疗提供了新的治疗思路。
2.2免疫检查点抑制剂靶向治疗
肺癌患者存在免疫抑制，近年来，针对免疫检查点抑制剂的新药为肺癌治疗提供了新的治疗途径。免疫检查点程序性死亡因子受体-1（programmed death receptor-1 , PD-1）及其配体（PD-L1）、细胞毒 T 淋巴细胞抗原 -4(cytotoxic T -lym phocyte antigen4, CTLA-4)在肿瘤免疫中发挥重要的负性免疫调节作用，它们通过抑制T细胞作用，削弱其抗肿瘤作用。针对 PD-1 的单克隆抗体纳武单抗 (nivolumab) 和派 姆 单 抗( pembrolizumab)、抗PD-L1单克隆抗体Atezolizumab、CTLA-4单克隆抗体 ipilimumab在肺癌临床治疗中显示出较好的安全性及客观缓解及生存获益。其联合治疗效果正在进一步临床研究中[17]。
展望
综上，T淋巴细胞亚群随着机体疾病进展状况发生着变化，T淋巴细胞亚群的变化虽然在预测疗效、预后等方面有一定的临床作用，但需要更多的研究探索T细胞表面其他抗原(CD)在肺癌表达的临床意义，以及其在肺癌治疗中潜在的价值。目前的免疫治疗新药虽然在临床上取得一定的疗效，但治疗上面临缺乏具有灵敏和特异的生物标志物来预测治疗效果，此外，免疫治疗联合化疗的相关毒性反应的增加也是需要解决的难题，因此，免疫治疗仍然有很长的路要走。
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论文作者:董丽华
论文发表刊物:《医师在线》2016年11月下第22期
论文发表时间:2017/1/4
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