（1 411医院分院外科 上海 200083）
（2江湾医院普外科 上海 200434；3长海医院普一科 上海 200433）
【摘要】肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌以及食管癌等均属于消化系统肿瘤的范畴。我国每年因肿瘤死亡的患者中有2/3为消化系统肿瘤，严重危害我国人民的健康水平，因此，如何早期诊断肿瘤并制定靶向性的针对肿瘤的治疗方案已经成为临床肿瘤治疗研究的热点。
【关键词】肿瘤标记物；消化系统肿瘤；临床诊断
【中图分类号】R256 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）05-0007-03
Tumor markers in the diagnosis of digestive system cancer clinical application progress Zou Jiefeng.411 Hospital Branch, Shanghai 200083, China; Chai Hua. Jiangwan Hospital, Shanghai 200434, China; Xue Xuchao. Changhai Hospital, Shanghai 200433, China
【Abstract】Liver cancer, gastric cancer, colon cancer, pancreatic cancer and esophageal cancer all belongs to categories of digestive system tumors to. Every year in China because of cancer death in patients with two-thirds of digestive system tumors, which cause serious damage to people's health level in our country, therefore, how to early diagnosis of tumor and develop targeted for tumor treatment has become a hot spot of clinical cancer research.
【Key words】 Tumor markers; The digestive system tumors; Clinical diagnosis
肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌以及食管癌等均属于消化系统肿瘤的范畴。现今世界范围内有肿瘤患者3000万，每年新增病例870万，其中有690死亡，而我国肿瘤患者的死亡率居第二位。我国消化系统肿瘤的患者5年生存率不足30%，且我国因肿瘤死亡的患者中有2/3为消化系统肿瘤，严重危害我国人民的健康水平，因此，如何早期诊断肿瘤并制定靶向性的针对肿瘤的治疗方案已经成为临床肿瘤治疗研究的热点。至今，研究人员已经对肿瘤的多种标记物进行了详尽的研究，本文就消化系统肿瘤早期诊断中肿瘤标志物的相关研究进行综述，为临床提供更好的诊断以及靶向治疗消化系统肿瘤的思路与方法。
1.肿瘤标记物
肿瘤标记物是一类在肿瘤的发生发展过程在患者体内生成的特定的分子，可能存在于血液中或组织中，主要分布于肿瘤组织周围，包括蛋白糖蛋白、膜蛋白、胚胎蛋白、酶、抗原决定簇、激素以及病毒等，广泛用于肿瘤的临床诊断[1]。临床上可以作为有效早期诊断的肿瘤标记物具有以下特点：（1）具有较高的特异性；（2）高灵敏度；（3）存在器官特异性；（4）水平变化与肿瘤体积大小、临床分期呈正相关；（5）检测方便，精确性好；（6）可以对复发情况和治疗效果进行监控；（7）预测肿瘤的预后情况。经过研究人员的多年研究，发现了大量的肿瘤标记物，但是没有一种肿瘤标记物最为理想，可以满足所有上述条件。鉴于肿瘤标记物的临床应用特殊性与复杂性，为了最大限度的发挥肿瘤标记物在肿瘤诊断以及治疗中的作用，美国临床生化学会（NACB）以及欧洲肿瘤标记物专家组（EGTM）对肿瘤标记物的检测制定了较为详尽的规定以及应用指南[2,3]。
由于没有一种肿瘤标记物可以在肿瘤发生发展的不同阶段以及不同方面发挥其作用，而且也没有一种肿瘤标记物仅针对性的对应某种肿瘤，因为同一种肿瘤可以检测到多种肿瘤标记物，所以肿瘤标记物的检测在高危人群中恶性肿瘤的筛查、鉴别、治疗检测、病情分析、疗效评估、预后判断等方面的应用受到特定条件的制约。消化系统恶性肿瘤的肿瘤标记物有更多类，目前临床上广泛应用的主要包括甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原CA19-9、糖类抗原CA50、糖类抗原CA72-4、嗜铬素A、嗜铬素B等。
2.肿瘤标记物在消化系统肿瘤中的应用
2.1 甲胎蛋白（AFP）
甲胎蛋白在结构上与人类的血清蛋白十分相似，在人胚胎黄囊及后来发育的胎肝中表达，新生儿出生后体内的甲胎蛋白水平会在随后的6～12个月内逐渐下降，直至与成人相近的水平。目前甲胎蛋白是国际上公认的用于筛查肝癌的最好的肿瘤标记物，尤其是对慢性乙型肝炎和丙型肝炎等，采用肝脏超声与甲胎蛋白的联合检测可以有效的早期诊断早期肝癌。美国临床生化学会建议，对于乙型肝炎和丙型肝炎所导致的肝硬化患者应每半年进行一次肝脏超声及AFP联合检查，以便早期诊断肝癌的发生[4]。临床检测时，若患者的甲胎蛋白水平长时间持续高于400～500μg/L时，提示患者可能出现肝癌情况。对于肝癌复发的复查，建议在治疗后的两年内，每3～6月测定一次甲胎蛋白水平。除应用在肝癌的临床诊断外，甲胎蛋白还可用于睾丸癌、卵巢癌的检测，此外该标记物可用于区分良性肝紊乱疾病。
2.2 癌胚抗原（CEA）
癌胚抗原是发现的最早至今应用的最为广泛的肿瘤标记物之一，而且以癌胚抗原作为肿瘤标记物进行临床检查与其他类型的检查如放射检查和内镜检查相比，其费用最少，患者的耐受性最好。在多种细胞中癌胚抗原均有表达，包括发育中的胎儿以及肿瘤细胞当中。正常成人血清中的癌胚抗原的水平通常低于2.5ng/ml。在一定的特定的条件刺激下癌胚抗原的表达会显著升高，如病毒感染、胰腺炎、肠炎、肝硬化甚至是吸烟等。良性肿瘤的存在会引起癌胚抗原表达的上升，但不会超过10ng/ml[5]。目前临床上用癌胚抗原作为肿瘤标记物进行诊断的肿瘤包括胰腺癌、肠癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌以及甲状腺癌，该标记物的上升水平通常会高于20ng/ml。此外，大量的研究表明，癌胚抗原还可以标示肿瘤是否发生转移。癌胚抗原作为一种高价值、高效率的临床肿瘤标记物诊断指标，还可以对患者的预后进行预测，成功的治疗会显著降低患者体内癌胚抗原的水平[6]。
对于癌胚抗原检测的临床应用，欧洲肿瘤标记物专家协会给出了很高的评价：（1）癌胚抗原检测可以作为患者术前的独立预后指标；（2）癌胚抗原检测可以作为患者术后疗效的评价指标（患者特异性升高的癌胚抗原水平会在手术成功后的6周内恢复到正常水平）；（3）患者接受手术治疗后，需定期对患者的癌胚抗原水平进行检测，前3年为2～3个月检测一次，3年后为6个月一次，对于预测、诊断肿瘤细胞的淋巴转移具有重要参考价值。此外，在患者诊断初期应当将癌胚抗原水平与其他检测相结合，增加诊断的准确性，当患者处于重症监控阶段或是没有较为有效的疗效监控手段时，可以检测患者的癌胚抗原水平并根据其变化制定相应的治疗方案。
2.3 糖类抗原CA19-9
糖类抗原CA19-9是一种在胃肠腺癌中发现的抗原，其阳性检测率在胃癌患者中有21%～42%，在结肠癌患者中有20%～40%、在胰腺癌患者中有71%～93%，所以糖类抗原19-9作为肿瘤标记物主要是用于诊断胰腺癌患者。胰腺癌患者的癌症发生发展与患者体内的糖类抗原CA19-9的关系密不可分，通过检测该肿瘤标记物，可以对患者是否具备接受手术的条件以及手术是否能够成功完成进行判断，如患者的糖类抗原CA19-9超过1000U/ml，通过手术切除肿瘤已经没有太大的治疗意义。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆此外，糖类抗原CA19-9的水平变化也被认为是判断患者病情变化的重要标记物，可以对肿瘤是否发生良性转变进行预测。糖类抗原CA19-9的水平变化具有非器官特异性，所以胃癌、结直肠癌、肝癌患者体内的CA19-9也可能会有所上升[7]。
2.4 糖类抗原CA50
糖类抗原CA50是由唾液酸和唾液酯构成的一种糖蛋白，通常在正常组织中不表达。当细胞发生癌变，细胞内的糖基化酶激活，导致细胞外表面的糖蛋白发生异构，成为了CA50标记物。有研究表明，良性疾病以及良性肿瘤患者的CA50阳性检测率仅为6%左右，而确诊的肠癌患者的阳性检测率超过50%，若患者的肿瘤细胞已经发生转移则CA50的阳性检测率就会超过80%。由于CA50水平的变化具有非特异性，在许多肿瘤患者的血液中均可检测出其显著升高，所以其指标变化通常不作为临床诊断参考[8]。
2.5 糖类抗原CA72-4
与CA50一样，CA72-4在正常组织中不表达，但胃癌患者的血液中CA72-4水平显著上升。有研究表明，在结肠癌患者的临床肿瘤标记物检测中，CA72-4的阳性敏感度不高于癌胚抗原，但在胃癌患者的临床检测当中，CA72-4的阳性敏感度要显著高于癌胚抗原。鉴于此，CA72-4一般作为消化道肿瘤的首选标记物，如对胃癌患者的腹腔冲洗液中的肿瘤标记物进行检测时，CA72-4水平的变化可以提示肿瘤细胞是否入侵浆膜，而最近的一项研究表明，腹腔冲洗液中CA72-4的表达升高不仅可以提示肿瘤细胞对浆膜的入侵和淋巴结的转移，还可以对胃癌患者的肿瘤分期进行预测，此外患者血液中CA72-4的水平变化也可以提示是否出现了淋巴结转移[9]。因此，对于胃癌患者的临床肿瘤标记物的检测需要联合CA72-4以及癌胚抗原两种标记物，这样可以对患者的病情做出最为准确的判断。
2.6 嗜铬素A
随着对消化系统肿瘤研究的不断深入，以及诊断技术的逐步提升，临床上发现了一类较为特殊的消化系统肿瘤，胃肠胰神经内分泌肿瘤。该肿瘤是神经内分泌肿瘤的一个分支，是一种较为罕见的肿瘤，具有多样性、广泛性，易漏诊、误诊，因为传统的消化系统肿瘤标记物如癌胚抗原、甲胎蛋白、CA19-9、CA72-4等在此类肿瘤患者的体内往往呈正常水平，所以对于此类肿瘤的临床检测需要从神经内分泌细胞所具有的分泌某些胺类激素或是肽类物质的功能入手，分析这些激素或前体物质的水平作为临床参考[10]。
嗜铬素A是目前公认的诊断胃肠胰神经内分泌肿瘤的通用肿瘤标记物，是患者初期筛查、诊断、治疗以及术后疗效检测、评价等的良好指标，每位疑似胃肠胰神经内分泌肿瘤的患者均要进行嗜铬素A的检测。嗜铬素A是一种亲水的酸性蛋白质，广泛分布于内分泌细胞的嗜铬颗粒中，是一种激素前物质，与胺类或是肽类激素共同释放，或是自身降解，形成具有各种功能的自分泌或旁分泌生物活性肽，调节靶器官的激素分泌、免疫、新陈代谢等。
嗜铬素A在血液中存在的形式多样，所以不同的血样标本的检测方法不同，其正常标准也不尽相同，通常检测水平超过正常上限2～3倍的则认为嗜铬素A水平升高。嗜铬素A的水平与患者体内胃肠胰神经内分泌肿瘤的癌变范围、转移情况密切相关，存在肿瘤细胞转移的患者体内嗜铬素A的水平显著高于无转移患者，即使转移灶不存在功能。此外，该肿瘤标记物水平的变化也可以有效提示患者是否出现复发[11]。
2.7 肿瘤标记物的联合检测
肿瘤标记物是肿瘤组织的一种分子水平的代谢产物，也可以是机体受到肿瘤应激所产生的产物，所以并非所有的肿瘤标记物都具备足够的特异性来满足临床诊断，而且许多研究表明，单一的使用一种肿瘤标记物，其临床诊断准确性较差，不符合临床诊断标准，然而使用多种肿瘤标记物进行联合检测则会导致组合的数量上升，对肿瘤诊断的特异性下降，同时多种标记物的联合检测的经济性和可行性还有待商榷，所以肿瘤标记物的联合检测不能是种类越多越准确，而是需要根据患者的具体情况，选择合适的标记物进行最优组合，这样才可以显著提升诊断效率。熊建光[12]等研究人员采用甲胎蛋白、癌胚抗原、CA19-9、CA72-4等四种肿瘤标记物进行联合检测，结果发现仅单独采用CA19-9检测的灵敏度为61.17%，一致性为76.84%，而其余指标的单独检测的灵敏度和一致性较低，均低于60%，若将四项肿瘤标记物进行联合检测，其灵敏度上升为84.47%，一致性也上升为86.70%，表明通过肿瘤标记物的联合检测，恶性消化系统肿瘤的检出率得到了显著提升。
3.展望
虽然在研究人员的不懈努力下，新的肿瘤标记物不断的被发现，但直至现在美国癌症中心也没有将所有的目前已知的，应用在临床当中的肿瘤标记物收录在肿瘤筛查指南当中[13]。每种肿瘤标记物在具体的临床应用当中均会受到不同条件的限制，所以临床应用的局限性很大，当患者处于一些特殊时期如年龄变化、女性生理周期等，肿瘤标记物检测的准确性就会受到极大的影响。此外，患者体内肿瘤标记物的水平的参考区间并非是不变的，一些标记物的生物参考区间会随着年龄的变化而改变，如前列腺的特异性抗原的生物参考区间会随着年龄的不断增加而上升，而消化系统肿瘤标记物在此方面的相关研究几乎没有。除患者自身的生理周期外，一些外部因素也会影响标记物的水平，如患者处于围手术期，手术前以及手术后均可能受到不同刺激，致使体内的某些特定的标记物的水平发生变化。除了患者因素，肿瘤标记物本身也影响临床检测的准确性，这是由于肿瘤标记物作为一类应激产物，其自身具有一定的生物半衰期，所以肿瘤标记物的检测需要根据肿瘤的性质、随访程度、具体变化设置不同的检测周期，确定具体的复查时间点，才能有效判断患者的病情以及治疗是否有效[14]。若复查周期较短则可能误诊为肿瘤没有完全切除，反之若周期过长，临床检查则无法判断首次治疗是否没有效果还是肿瘤出现了复发情况。此外，肿瘤位置的不同，其生物半衰期也不同，所以治疗及监测周期也不相同。因此，目前临床专家认为，需要对肿瘤标记物进行临床监测，当通过手术切除肿瘤后如何把握好检测的频率与时机，还需要进一步的深入研究。
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论文作者:邹杰锋1,柴华2,薛绪潮3（通信作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第5期供稿
论文发表时间:2015/7/1
标签：肿瘤论文; 标记论文; 抗原论文; 患者论文; 消化系统论文; 水平论文; 糖类论文; 《医药前沿》2015年第5期供稿论文;