（北京联合大学应用文理学院 北京 100191）
【基金项目】北京联合大学生物活性物质与功能食品北京市重点实验室开放课题（Zk60201602）
【摘要】肠道菌群即人类肠道微生物组（Human Gut Microbiota，HGM）。含有超过1500种细菌，是迄今为止发现的人类基因的100倍。人体肠道微生物群的组成受很多因素影响，包括膳食、抗生素、微生物之间的相互作用以及宿主基因等。其中任何一种因素的变化都将破坏肠道微生态的平衡，导致疾病的发生。本文综述了近五年来在人类肠道菌群与个人健康之间的研究与探索，旨在为二者关系的进一步研究与临床医学的突破作参考。
【关键词】肠道菌群；个人健康
前言
肠道菌群被称为是“人类的第二大脑”，“被遗忘的器官”以及“人类的第二基因组”。肠道菌群的基因组信息总和为“肠道元基因组”，仅次于先天遗传基因组，是人体的“超级微生物体”。[1]人类肠道微生物组的探索揭示了这一微生物生态群在人体稳态中的巨大潜力，以及其在临床医学治疗中潜在的可能性。人体肠道微生物群的组成受很多因素影响，包括膳食、抗生素、微生物之间的相互作用以及宿主基因等。其中任何因素的变化都将破坏肠道微生态的平衡，导致疾病的发生。健康状态下，肠道菌群处于一个非常精细的平衡中，一旦平衡被打破，就会导致肠道菌群失调，引发疾病。本文综述了近五年来在人类肠道菌群与疾病之间的研究与探索，旨在为二者关系的进一步研究与临床医学的突破作参考。
1.肠道菌群的概述
在肠道内，人类拥有一个“扩展基因组”数以百万计的微生物基因——微生物群。这种复杂的共生关系影响了宿主的代谢、生理活动以及基因表达，因此说人类是复杂的生物“超级有机体”。人体肠道内的微生物中，99%以上都是细菌，有1500个不同的种类。它们大致可以分为三个大类：有益菌、有害菌和中性菌。有益菌，也称之为益生菌，主要是各种双歧杆菌、乳酸杆菌等。它可以合成各种维生素，参与食物的消化，促进肠道蠕动，抑制致病菌群的生长，同时分解有害、有毒物质等。中性菌，即具有双重作用的细菌，如大肠杆菌、肠球菌等。在正常情况下对健康有益，然而一旦增殖失控或从肠道转移到身体其他部位，就可能引发许多健康问题。有害菌如产气荚膜杆菌、绿脓杆菌等，危害极大。环境、食物等各种原因均会导致肠道内益生菌减少。免疫力下降时，有害菌就会大量繁殖，消灭其它菌群，同时分泌出大量毒素，这些毒素经血液进入人体后，会损害人体器官正常的细胞。因此，人体的健康与肠道内的菌群结构息息相关。
2.肠道菌群与大脑
早在20世纪末，神经学家迈克格尔松教授就提出由肠管、肠道神经系统和肠道微生物形成了人体第二大脑——肠脑。肠道菌群会通过肠—脑轴影响人们的情绪与行为。肠道和大脑之间的沟通取决于体液和神经连接。肠脑轴是一个由免疫、内分泌以及神经元元件组成的双向完整系统。最近一项在体内进行的研究表明精神细菌对大脑有一定的影响并且需要长期的暴露。[2]2015年，Elaine Hsiao发现，一些特定的细菌代谢产物会促进肠道上皮细胞分泌血清素。如果将一些梭菌转到无菌小鼠的肠道内，它们就分泌更多血清素；如果使用抗生素处理正常的小鼠，它们体内的血清素就会减少。肠道微生物在饮食质量和抑郁障碍中起中介作用。饮食质量较差导致的肠道菌群改变可能会诱发甚至加剧抑郁样行为，相反，饮食质量的提高能够改善和避免抑郁样行为。肠道菌群正是通过由免疫、神经内分泌和迷走神经途径构成的肠—脑轴影响脑和行为的。
3.肠道菌群与癌症
越来越多的研究发现多种因素，如宿主的遗传、环境和饮食均可促进健康的黏膜向散发性结直肠癌的转变。为了研究和分析在没有混杂影响下的肠道菌群的组成，Qingchao Zhu[3]等建立了一个由甲基肼（DMH）诱导结肠癌的动物模型。利用这个模型，进行焦磷酸测序的16S rRNA基因的V3区在这项研究中确定的肠道微生物物种多样性和广度。研究结果表明，对照组和肿瘤组的肠腔微生物组成存在明显不同。大肠癌大鼠的管腔中厚壁菌升高而拟杆菌和螺旋体丰度减少。在健康大鼠体内没有检测到任何梭杆菌。在属的水平上，与对照组相比，CRC组表现出较高的拟杆菌丰度（14.92% vs 9.22%，P，0.001）。同时，对照组体内的普氏菌（55.22% vs. 26.19%），乳酸菌（3.71% vs. 2.32%）和梅毒螺旋体（3.04%vs. 2.43%）明显高于CRC鼠。CRC鼠中的产丁酸的细菌如Roseburia和Eubacterium明显减少。而Desulfovibrio, Erysipelotrichaceae和Fusobacterium明显增加。即健康大鼠和大肠癌大鼠肠道菌群存在显着差异。大肠癌的发生是由肠道黏膜上皮细胞基因突变和肠道微生态失衡共同导致的结果。[4]人体肠道内的某些共生菌及其相关的代谢物、酶类会对机体肠道健康造成负面影响，并促进结直肠癌的发生、发展。另一方面，一些细菌及其代谢产物则能够保护肠壁细胞，抑制结直肠癌的发生及发展。益生菌，能够补充机体内所缺乏的正常菌群，并抑制致病菌的繁殖，从而维持微生态平衡。[5]肠道菌群能够通过调节免疫反应增强肿瘤治疗效果。肠道菌群增强小分子类药物的肿瘤治疗效果。Iida[6]等人研究证实肠道菌群可以增强铂类等化疗药物对肿瘤的治疗效果。Viand S[7]等人通过小鼠模型研究发现，环磷酰胺能够激发小肠内某些特定的革兰氏阳性菌迁移，引起小肠菌群的显著改变，调节环磷酰胺引发的宿主免疫反应，从而增强环磷酰胺抗肿瘤治疗效果。肠道菌群增强检测点抑制剂及抗体类药物的肿瘤治疗效果。
4.肠道菌群与糖尿病
目前关于肠道菌群失调导致肥胖及2型糖尿病发生的研究，多数观点集中认为肠道乳酸菌、双歧杆菌等益生菌的减少与糖耐量异常密切相关。肠道菌群失调可诱发机体内SCFAs水平和构成发生异常，如此肠道抗炎症反应能力、脑肠肽激素分功能泌等受到影响，会引起胰岛细胞功能受损、胰岛素抵抗的发生。研究发现肠道菌群参与体内胆汁酸的转化及肠肝循环，并能有效地水解已被胆汁酸清除的结合寄生物或异源物质。肠道菌群的紊乱导致结合型胆汁酸转化为游离型胆汁酸过程受阻，使得体内游离胆汁酸的水平下降，进而游离胆汁酸的抑制肠道细菌的作用减弱，而此过程又会加剧肠道菌群失调。这样的恶性循环致使体内糖、脂肪代谢紊乱，导致2型糖尿病的发生。2型糖尿病人的肠道细菌群落结构不同于正常人群。肥胖伴随的糖尿病会加剧肠道菌群的失调。因此，可通过调节和改善抵道群落结构来预防和治疗2型糖尿病等代谢性疾病。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆一项对53名肥胖的绝经后妇女包括饮食控制T2D患者的研究发现，F. prausnitzii与胰岛素抵抗呈负相关。而当这种关联失效后，会对机体的日常脂肪摄入量做出适当的调整。[10]以16S rRNA基因为基础的研究方法强调了T2D患者产丁酸细菌的减少引起了宿主免疫的有害影响，同时产生了与T2D有关的炎症性疾病。[11] 2012年华大基因与深圳第二医院等单位联合完成了肠道微生物与II型糖尿病的宏基因组关联分析，发现中国2型糖尿病患者体内出现中等程度的肠道微生态紊乱现象，并且缺乏产丁酸类细菌。同时发现，有益菌群和有害菌群之间存在拮抗关系，这在梭菌的不同菌群之间表现尤为明显。[12]
5.肠道菌群与肥胖
多种类型的肠道细菌是促进或抑制机体肥胖等多种疾病的特殊因子。Everard[13]等研究发现，肥胖小鼠肠道中的Akkermansiamuciniphila含量比正常小鼠低3300倍。如果将肥胖小鼠肠道中的Akkermansiamuciniphila含量恢复至正常水平，将会引起脂肪含量减少和胰岛素抵抗减弱。这一发现说明了Akkermansiamuciniphila菌株与肥胖症之间的联系。研究表明，新生儿的肠道微生物组在其肠道健康及未来的成长过程中具有重要的影响。新生儿早期肠道微生物组的变化与其童年时期的肥胖、自身免疫功能，包括哮喘、过敏，甚至1型糖尿病都密切相关。在几个随机对照实验中，已经证实益生菌具有保护孕期的母亲及婴儿的健康作用。大量的研究表明，超重者或者肥胖者的肠道菌群中的细微的特殊变化，都将引起无论正面还是负面的肥胖、炎症、葡萄糖和脂平衡的变化。总之，肠道菌群组成或者肠道菌群活性的细微变化与人体炎症、储存脂肪以及葡萄糖变化反应有很大关系。微生物操纵的饮食可以通过改变肠道功能和代谢，促进健康减肥。益生菌和益生元是有趣的研究工具来评估肥胖与特定细菌的相关性。益生元可以促进减肥并且通过调节与食欲和肠道屏障功能相关的肠肽来增强代谢性应激。
6.肠道菌群与肝病
肝脏和肠道在生物学功能上存在密切联系，即“肠-肝轴”。肠道菌群紊乱、小肠细菌过度生长、肠道粘膜通透性改变、肠源性内毒素血症，将破坏肝脏与肠道之间的正常关系从而引起多种肝脏疾病的发生。[14]NAFLD非酒精性脂肪肝是伴有炎性的原发性脂肪肝变性以及伴有或者不伴有纤维化的肝细胞气球样损伤。胰岛素抵抗与慢性低度炎症导致NAFLD在易感基因的个体中的发展。Backhed[15]等人发现尽管定型化老鼠的食物摄入量在减少，然而其肝脏中甘油三酯的浓度还是高于无菌鼠。最近的宏基因组研究揭示了脂肪肝患者和健康对照组之间分别在门和属水平上的不同。尽管在NAFLA患者中，拟杆菌和厚壁菌是在门水平上占主导地位的，可是他们的比例丰度和属检测在不同的研究中又各不相同。新技术表明，产甲烷古菌和肥胖之间存在一定关系，而细菌akkermanshia municiphila能对抗代谢综合征。非酒精性脂肪肝患者小肠细菌过度生长的呼吸试验检测可能引起肠道菌群与宿主之间的相互作用，促进疾病的发展。[16] Swann[17]等报道说肠道菌群可以间接促进肝细胞脂肪变性和法尼醇X受体介导的信号通过脂质过氧化，从而影响小鼠胆汁酸分泌。肠道微生物可以诱导脂肪肝通过单糖的吸收增加肝毒性的乙醇、微生物内毒素导致的低级别慢性炎症和对胆汁酸代谢的调节作用。
结语
肠道菌群在长期的进化过程中，通过个体的适应和自然选择，菌群中不同种类之间，菌群与宿主之间，菌群、宿主与环境之间，始终处于动态平衡状态中，形成一个互相依存，相互制约的系统。宏基因组、转录组和代谢组学分析相结合，可以进一步阐明肠道菌群与宿主的生理代谢之间的相互作用的分子基础。这种综合组学方法，结合机理的研究与适当的动物模型，将有助于对不同的微生物群体或个别种类的肠道微生物与益生元以及益生菌对人类各种相关疾病的控制方法的有效性评价功能的深入认识与了解。调节饮食结构，减少脂肪和红肉的摄入，增加膳食纤维和运动都将有助于肠道菌群的多样性，从而改善人体健康状况。
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论文作者:宋瑜,林强
论文发表刊物:《中医杂志》2016年12月
论文发表时间:2017/6/2
标签：肠道论文; 微生物论文; 细菌论文; 宿主论文; 肥胖论文; 杆菌论文; 胆汁论文; 《中医杂志》2016年12月论文;