西安630医院检验科 陕西西安 710089
摘要：人们普遍认为，抗生素就是消炎药，这样的看法是错误的。抗生素是天然来源的具有一定抗菌活性的药物，而抗菌药是抗细菌药。大家通常说的抗生素，指的是抗菌药。细菌对抗生素产生耐药性是一种自然生物现象，抗生素的广泛应用与滥用加速了耐药性过程。现就抗生素的耐药机理进行讨论，期望有助于进一步合理应用抗生素。
关键词：耐药机制；耐药性；抗生素的应用
抗生素耐药性的出现已成为治疗感染性疾病的最大障碍。不同抗生素，其耐药机理各不相同。现就几类常用抗生素的主要耐药机理进行复习，期望有助于临床医生合理应用抗生素。
1 β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素耐药机理及对策
1.1细菌体内产生β-内酰胺酶
细菌分泌的酶排到细胞周质中，在β-内酰胺环与青霉素结合蛋白（PBPS）靶位点结合前水解β-内酰胺环，导致药物失活。β-内酰胺酶有200种以上，且仍不断发现，目前与临床相关的有下列几种：青霉素酶 、头孢菌素酶（AmpC酶）、超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、金属酶
1.2青霉素结合蛋白（PBPs）
PBPs是一种膜结合转肽酶，催化细胞壁酸短肽键的连接，从而构成细胞壁肽聚糖的多层网状立体结构。PBPs几乎在所有的细菌中都存在。β-内酰胺抗生素进入细菌细胞后与PBPs结合，使PBPs丧失催化活性，抑制细胞壁合成，细菌复制停止，起抗菌作用。
2氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类抗生素与16SrRNA上的A位电结合，干扰细菌蛋白合成而起抗菌作用：①蛋白质合成起始阶段抑制70S始动复合物的形成；②肽链延伸阶段选择性与30S亚基上的靶蛋白结合，使A位变形，造成mRNA上密码错译而形成无功能蛋白质；③终止阶段阻止终止因子RF进入A位，阻止已形成的肽链释放，并使70S亚基不能解离，最终造成菌体核蛋白消耗及蛋白合成受阻。
3大环内脂类抗生素
大环内脂类是一族有12～16个碳骨架的大内脂环及配糖体组成的抗生素，目前应用广泛的为阿齐霉素和克拉霉素，其细菌耐药现象，特别在G+菌中已日益严重。
大环内脂类抗生素的耐药机理如下：①结合位点的修饰：大环内脂类抗生素作用在于其与细菌核糖体50S亚基的23S核糖RNA上的2058- 2062区段结合，促使肽链tRNA在移位过程中从核糖体上脱落下来，从而不能形成正常功能的蛋白质，起抗菌作用。②主动外排系统：在肺炎链球菌、无乳链球菌中，发现mefA或mreA基因，它们编码的膜蛋白异常，使抗生素外流，称为大环内脂流失基因，致使对14-、15-、16-元大环内脂均耐药。③抗生素失活：大环内脂磷酸化、糖基化或酯化后失活已有报道，其机理是某些耐药菌中存在转移酶的基因。
4多肽类抗生素
多肽类抗生素主要来自需氧芽孢杆菌及链丝菌培养液，目前临床应用较多的为万古霉素。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
万古霉素主要作用于G+细菌，它与肽聚糖合成的前体物质二糖五肽末端D- Ala- D- Ala（丙氨酸）羧基结合，阻止了甘氨酸五肽的参入，从而阻碍了细菌细肽壁的合成。目前发现耐药菌株可产生异常的连接酶，使二糖五肽末端D- Ala- D- Ala突变为D- Ala- D- Lac（2-羟基丙酸）或D- Ala- D- Ser（丝氨酸），从而使万古霉素的位点发生改变，亲和力降低，发生耐药。目前对万古霉素耐药菌主要为肠球菌（VRE），其严重性在于其耐药性可迅速向金葡菌、链球菌等转移，因此，临床上已出现万古霉素中度耐药的金葡菌（VISA）。至于VRE如何产生，可能与长期接受三代头孢菌素，特别是不适当地使用万古霉素相关。
5抗生素的耐药性与抗生素的应用
5.1 抗生素耐药性的产生是一种自然生物现象
细菌本身即具有耐药基因，抗生素绝大多数由微生物合成，其中2/3经链霉菌产生。细菌产生抗生素可以杀死或抑制其他的细菌，但也应能杀伤生产菌自己，所以生产菌自身必须有耐药性。这种耐药基因与合成基因共存在于染色体上。基因突变是生物得于持续存在的必然：生物在进化过程中为抵御外来侵害都具有一种自然演变的特性，在复制过程中会不断地经历基因突变，致下一代不受抗生素作用，于是产生耐药性菌株。
5.2抗生素的耐药性是抗生素应用的后果
应用抗生素产生的后果可归纳如下：①抗生素治疗单一的敏感菌感染，致病菌清除，如应用的剂量、疗程不适当，可诱发耐药株产生。②抗生素治疗敏感菌加耐药菌感染，敏感菌清除，耐药菌因失衡则过度生长、繁殖、并传播。③抗生素治疗耐药菌感染，治疗失败，耐药菌更加生长、繁殖、并传播。可见，细菌耐药性的产生均与抗生素的使用或不当使用相关。为防止耐药菌产生，应用抗生素必须合理、慎重。
6控制抗生素耐药性的对策
抗生素耐药性问题已引起世界广泛重视，我国也已订出抗生素应用指南，它除了建立严格的管理制度和体系外，也包涵了检测耐药性的内容，前者有助于避免不适当应用或滥用，后者则提供耐药性流行资料，为经验治疗提供依据。
6.1合理应用抗生素
建立快速病原菌检测方法，严格按照药敏试验用药，少经验用药，多目标性用药。个体化联合用药可缩短疗程、减少每日用量，也有助于减少耐药性产生。合适的剂量、疗程及治疗次数，均可减少细菌诱变作用。循环使用抗生素 即抗生素干预策略。危重症患者采用抗生素降阶梯方案 治疗初即选用广谱、高效的抗生素，尽可能覆盖可能感染的致病菌，而后再根据细菌药敏结果调整抗生素，以降阶梯或窄谱抗生素治疗。
6.2研制新的抗生素
研制的方向①根据细菌耐药机理开发新药，目前主要是开发新的稳定性高的药物及新的酶抑制剂；②破坏耐药基因，Altman等研制外源性指导序列基因片段（Ex-ternal guide seguence，EGS），封闭耐药靶基因，从而恢复抗生素的敏感功效。
6.3抗菌疫苗的研制
应用细菌疫苗是控制细菌感染最终的方向。要加强抗菌疫苗的研制工作，目前已有脑膜炎双球菌疫苗、肺炎双球菌疫苗，其他细菌疫苗正在研制中。加快研制工作，是医疗研制中的重点工作。
参考文献：
[1]赵占娟.新型光敏抗菌药物的研究[D].北京协和医学院，2014.
[2]李显志.抗生素耐药基因古老起源与现代进化及其警示[J].中国抗生素杂志，2013，02：81-89.
论文作者:袁珊
论文发表刊物:《健康世界》2015年22期
论文发表时间:2016/3/14
标签：抗生素论文; 耐药性论文; 细菌论文; 霉素论文; 基因论文; 机理论文; 疫苗论文; 《健康世界》2015年22期论文;