（安徽医科大学第二附属医院 安徽 合肥 230601）
【摘要】 目的：比较培门冬酶（PEG-asp）与左旋门冬酰胺酶（L-asp）在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）化疗中的安全性，为优化ALL患儿化疗方案提供依据。方法：回顾性收集2015年1月至2016年10月就诊于我院的ALL患儿资料。根据患儿使用的药物分为PEG-asp组和L-asp组。按照WHO不良反应标准，将不良反应分为0～4级。结果：两组患儿的过敏反应、凝血功能障碍、骨髓抑制等发生率，差异均有统计学意义。结论：L-asp与PEG-asp在儿童ALL化疗中的不良反应级别存在差异，PEG-asp可能引起更严重的凝血功能障碍。
【关键词】 急性淋巴细胞白血病；培门冬酶；左旋门冬酰胺酶
【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）21-0215-03
Safety ofPEG-asp in children with acute lymphoblastic leukemia chemotherapy
【Abstract】Objective To compare the PEG-asp and L-asp in children with ALLchemotherapy in safety, provide the basis for the optimization of ALL with chemotherapy. Methods The data of children with ALL in our hospital from January 2015 to October 2016 were collected retrospectively. Children were divided into PEG-asp group and L-asp group. According to the standard of WHO adverse reactions, adverse reactions were divided into 0 ~ 4.Result The two groups of children with allergic reaction, coagulation dysfunction, the incidence of bone marrow suppression, the differences were statistically significant.Conclusion There were significant differences in the levels of adverse reactions between L-asp and PEG-asp in children with ALL chemotherapy, and PEG-asp may cause more severe coagulopathy.
【Key words】Acute lymphoblastic leukemia;Pegaspargase;L-asparaginase
儿童白血病是我国最常见的小儿恶性肿瘤之一，在我国<10岁小儿白血病的发病率达3/10万～4/10万，而且该病有逐年上升的趋势[1],其中急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）占70%～85%。
左旋门冬酰胺酶（L-asparagmase,L-asp)作为ALL治疗的一线药物，是一种外源性蛋白质，免疫原性高，易引起过敏反应、肝功能异常等多种不良反应。培门冬酶（pegaspargase,PEG-asp)是一种新型asp制剂，与L-asp相比其免疫原性低，半衰期长。
本研究通过收集自2015年1月至2016年10月于我院治疗的新诊断ALL患儿的病历资料，通过回顾性分析比较两种药物的化疗不良反应，为评价PEG-asp的安全性及临床用药提供理论依据。
1.对象和方法
1.1 研究对象
回顾性收集选取我院自2015年1月—2016年10月于我院就诊的ALL患儿共111例，其中选用PEG-asp的患儿分为PEG-asp组（共71例），选用L-asp的患儿分为L-asp组（共40例）。排除在治疗前有明显肝肾功能损伤、凝血功能障碍及心功能异常的病例。
1.2 治疗方案
L-asp组和PEG-asp组均按中国儿童肿瘤协助组CCCG-ALL-2015方案进行化疗。本次研究选取“诱导缓解治疗及继续治疗阶段”进行观察（疗程未到继续治疗阶段的以当时疗程为准）。
患儿化疗中诱导缓解期及继续治疗期方案主要由长春新碱、柔红霉素、门冬酰胺酶、泼尼松/地塞米松、环磷酰胺、甲氨蝶呤等化疗药物组成。
PEG-asp组：患儿化疗中均选用PEG-asp 2000U/m2?次。低危患儿诱导缓解期应用1剂次，继续治疗期应用2剂次；中高危患儿诱导缓解期应用2剂次，继续治疗期根据患儿疗效应用6～7剂次不等。
L-asp组：将PEG-asp用L-asp替代，每一剂次PEG-asp 2000U/m2?次由L-asp6000U/m2?次 每周3次*6或L-asp 20000U/m2?次 每周1次*3替代。
L-asp/PEG-asp肌注前均需进行皮试，L-asp皮试阳性者改用PEG-asp，PEG-asp皮试阳性者改用欧文菌门冬。化疗过程中患儿如出现贫血、出血、感染等症状，应及时予对症及抗感染治疗。
1.3 观察指标
参照WHO化疗药物不良反应标准[2]进行不良反应分级评估。患儿诱导缓解及继续治疗期间，随时观察患儿有无类过敏反应，如水肿、支气管痉挛等；每2～3天复查血象、凝血功能及血尿淀粉酶等；每周复查一次肝肾功能，并进行统计学分析。
1.4 统计学方法
采用SPSS17.0统计软件进行数据处理。分级资料如血常规、肝肾功能等的组间比较采用秩和检验，其他采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1 患儿一般情况
本次研究共纳入111例ALL患儿，PEG-asp和L-asp共1211例次，其中PEG-asp组应用PEG-asp共354例次，L-asp组应用L-asp共857例次。两组患儿基础资料差异无统计学意义，具有可比性（表1）。
2.2.2骨髓抑制 两组患儿血细胞减少的分布差异有统计学意义（表3）。PEG-asp组及L-asp组患儿白细胞减少的发生率分别为89.3%，84.6%，中性粒细胞减少的发生率分别为95.0%，86.0%，血小板减少的发生率分别为44.4%，64.6%，从而可见PEG-asp在化疗过程中更易引起白细胞及中性粒细胞的减少。
2.2.5其他 化疗过程中PEG-asp组有3例患儿出现急性胰腺炎，均立即停止化疗，予对症处理，未危及生命。L-asp组有1例患儿出现轻度急性胰腺炎，予对症支持治疗后症状好转。
3.讨论
L-asp可以特异性水解天冬酰胺为门冬氨酸和氨，而白血病细胞缺乏门冬酰胺合成酶，故L-asp可通过耗竭体内门冬酰胺从而抑制肿瘤细胞的蛋白质合成，起到抗肿瘤的作用[4]。临床上的L-asp多来源于大肠杆菌，是一种外源性细菌蛋白质，极易被降解，其半衰期仅约20h，并可在机体内迅速产生抗体降低药物活性[5]，因此为保持有效的血药浓度，需多次静脉给药。但随着用药次数增多，其变态反应发生率可高达25%～30%[6]，且随着酶抗体的不断累积，甚至可引起耐药[7]，从而影响疗效。而PEG-asp在保留L-asp活性的同时将免疫原性降低了99%[8]，可显著减少抗体形成，延长药物作用时间。
本次研究结果显示PEG-asp可减少患儿过敏反应的发生率，与林全德等[9]观点一致。且PEG-asp组患儿的过敏症状较轻，III～IV级严重过敏发生率仅为0.28%，而L-asp组患儿严重过敏反应发生率为1.5%，甚至可危及生命如：过敏性休克等。同时本次研究提示对于皮肤试验阴性者亦可能出现过敏反应，临床应用中应严密监测患儿情况，必要时立即予糖皮质激素等抗过敏治疗。
两组患儿疗程中白细胞、中性粒细胞及血小板减少均出现差异。其中PEG-asp组患儿在白细胞减少及血小板减少方面，其严重程度明显低于L-asp组患儿；但PEG-asp组患儿中性粒细胞减少程度更重，更易引起严重粒细胞减少，甚至粒缺，综合以上三个方面，PEG-asp比L-asp的骨髓抑制程度较轻。但有文献报道称，L-asp对黏膜和血液无明显的毒性[10]，几乎无骨髓抑制作用。同时患儿在化疗中也应用了柔红霉素等细胞毒药物，尚不能排除其他化疗药物引起血细胞减少的可能，故仍需进一步验证血细胞减少与L-asp的相关性。
L-asp可抑制肿瘤细胞蛋白质合成，对正常细胞的蛋白质合成亦有影响，影响肝脏内凝血因子的合成，诱发凝血功能障碍[11]。本研究结果示PEG-asp组FIB降低为44.4%，PT延长为3.1%，APTT延长为16.1%，与张关敏[12]等报道的结果基本一致。而L-asp组FIB降低为75.8%，PT延长为0.8%，APTT延长为4.1%，较PEG-asp组偏低，故PEG-asp更易引起患儿凝血功能异常。但有关文献报道提示，L-asp对蛋白质S、C合成具有一定影响，易形成动静脉血栓[13-14]。另有文献报道L-asp所致出血和（或）血栓发生率为2.1%～36.7%[12]。故在临床治疗中无论患儿使用哪一种门冬酰胺酶制剂，均需密切监测患儿凝血功能，必要时可予止血、溶栓及输注白蛋白等对症支持处理。
综上所述，本次研究通过扩大样本量，延长观察疗程，得出PEG-asp在儿童ALL化疗中的过敏反应及骨髓抑制的发生率较L-asp低，且严重程度轻，但对患儿凝血功能的影响要大于L-asp。故PEG-asp的临床安全性及不良反应干预等仍需进一步研究，寻找更多临床及理论支持。
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基金项目：儿童急性淋巴细胞白血病分层诊断和分层治疗的研究（2010C062）
通讯作者：王宁玲，主任医师，硕士生导师，Email:zwnltt@126.com
论文作者:刘圆圆,刘亢亢,王宁玲
论文发表刊物:《医药前沿》2017年7月第21期
论文发表时间:2017/8/3
标签：患儿论文; 白血病论文; 淋巴细胞论文; 儿童论文; 发生率论文; 酰胺论文; 药物论文; 《医药前沿》2017年7月第21期论文;