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【摘要】阿托伐他汀钙为HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。临床主要用于治疗高胆固醇血症及冠心病。上市20年内全球销售额累计达到1400亿。临床上得到广泛的应用。本文重点对阿托伐他汀钙的有关物质研究进展进行综述。结合美国药典、欧洲药典和英国药典分析了阿托伐他汀钙中可能存在的以及已经确证的工艺杂质、降解产物及可能的降解途径。
【关键词】阿托伐他汀钙；有关物质；降解产物；降解途径
【中图分类号】R943 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）17-00-01
阿托伐他汀钙是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢。阿托伐他汀钙可降低纯合子型和杂合子型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇、和载脂蛋白B水平。临床研究、病理研究和流行病学研究显示，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成，是心血管疾病发生的危险因素，而高密度脂蛋白胆固醇水平升高则与心血管疾病风险的降低相关。
阿托伐他汀钙最早由美国华纳-兰伯特公司研制成功，1997年首先在英国上市，同年在美国上市，由辉瑞代理销售，商品立普妥（LIPITOR）。2007年，美国FDA批准阿托伐他汀钙新增了用于非致命性心梗、中风、心脏手术、心衰和心脏病的胸部疼痛等5个适应症，从而巩固了其在高脂血症治疗药物市场中的地位。阿托伐他汀钙上市以来已经连续十年处于世界销售额的首位，连续10年超过100亿美元，总销售额已超过1000亿美元。
阿托伐他汀钙主要通过4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺（简称M-4）与（4R-cis）-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（ATS-9）偶联、脱保护、成盐后得到阿托伐他汀钙。在合成中间体M-4的工艺中产生的副产物最终可能得到以下主要的工艺杂质：（BP2012中收载的杂质A、C）。
在合成中间体ATS-9的工艺中产生的副产物最终可能得到以下主要的工艺杂质：（BP2012中收载的杂质B、E）。
在ATS-9与M-4经过Paal-Knorr反应偶联得到关环中间体时M-4自身发生Paal-Knorr反应可能产生工艺杂质（USP39中收载的杂质g）。
关环中间体经过脱保护、叔丁酯水解得到阿托伐他汀原料。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆在脱保护、水解过程中由于工艺条件及强酸性环境可能产生工艺杂质2（阿托伐他汀甲酯）；反应不完全可能产生杂质3（阿托伐他汀叔丁酯）、杂质4；阿托伐他汀可能继续反应自身羟基脱水生成3-脱氧庚-2-丁烯酸物（USP39中收载的杂质e）。
阿托伐他汀原料在酸性环境下与微量的ATS-9反应生成酰胺化物（EP8.0中收载的杂质F）
此外，阿托伐他汀原料在酸性或者高温条件下，支链上醇羟基和羧基酯化，形成六元环内酯化物（即BP2012中杂质H/EP8.0中收载的杂质H）。
阿托伐他汀钙原料对光敏感，在强光作用下，阿托伐他汀钙氧化分解产生以下主要副产物6（USP35阿托伐他汀钙片征求意见稿中收载的杂质a）和8（BP2012中收载的杂质D）。
阿托伐他汀在氧化及高湿条件等特殊条件下，结构发生转化环合、产生以下降解杂质6（USP征求意见稿中杂质c）以及杂质9（USP征求意见稿中杂质d）。这两种降解杂质降解途径复杂，降解条件比较苛刻，在常规贮藏条件下难以降解。
在USP征求意见稿中有关物质d作为特定杂质进行控制，而该杂质合成路线复杂，难以纯化。根据以上降解机理，采用剧烈的强制降解条件对样品进行破坏，并且对破坏后的样品用杂质对照品再次进行定性，对破坏出的未知杂质LC-MS分析，提取质谱特征离子与文献报道一致，文献报道的杂质d的m/z为572.63，破坏后样品中测得m/z为573.19，两者质荷比数值较接近，故从相对保留时间和m/z能确定质谱条件下杂质d在样品中的相对保留时间为1.31。
阿托伐他汀钙片对氧化、高温、酸、碱及光照条件下不稳定，增幅较大的杂质有杂质a（阿托伐他汀吡咯烷酮化物）、杂质H/b（阿托伐他汀内酯）和杂质e/D（环氧化物），可能还会出现USP40收载的杂质g（阿托伐他汀吡咯烷酮内酯）。样品储存过程中需要注意温度、光照及酸、碱环境因素的影响。
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论文作者:姚亮元,袁秀菊,袁红波,金秉德,宿亮,刘若辉,龙
论文发表刊物:《医药前沿》2018年6月第17期
论文发表时间:2018/6/14
标签：杂质论文; 胆固醇论文; 脂蛋白论文; 药典论文; 工艺论文; 条件下论文; 样品论文; 《医药前沿》2018年6月第17期论文;