（广东省食品药品监督管理局审评认证中心 510080）
摘要：根据《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）及《中华人民共和国药典》（2015年版），基于现行有效的国家标准、行业标准的要求，结合技术审评的要求及生产企业的研发经验对医用射线防护喷剂的原材料控制、生物相容性评价、技术要求、风险管理及临床评价等方面进行分析。
关键词：医用射线防护喷剂；技术审评；风险管理
Safety and Effectiveness Analysis of Medical Radiation Protective Spray Products
Zhang Gongmmin Guo Jiajie
（Center For Certification And Evaluation，Guangdong Food And Drug Administration 510080，China）
[Abstract]：We analyse medical radiation protection spray，including material management，biocompatibility evaluation，technical requirements，risk management and clinical evaluation according to the new provisions of CFDA for medical device and People 's Republic of China Pharmacopoeia 2015 edition，based on the current valid national standards，industry standards，the mandate of technical evaluation and experience of manufacturers' production and research.
[Key words]：medical radiation protection spray，technical evaluation，risk management
放射治疗在肿瘤治疗中的作用和地位日益突出，已成为治疗恶性肿瘤的主要手段之一。但在放射性治疗中，皮肤很容易出现放射性损伤。据统计，肿瘤放疗患者皮肤损伤发生率为91.4%，因损伤严重而被迫中断治疗的发生率为58.1%[1]。而放疗疗程每延长1天，局部控制率将下降1%-3%，从而增加患者的痛苦和心理压力，影响患者的治疗效果和生活质量[2]。
国内外研究证实，放射线可引起p53、Bax等凋亡诱导基因过表达和Bcl-2、Ras等凋亡抑制基因低表达，结果导致过度的细胞凋亡，引起皮肤损伤的发生[3-4]。当医用射线作用于人体组织，通过射线的电离作用，使组织中的水分子激发产生水化电子和氢自由基，在有氧存在时会产生大量超氧阴离子自由基（O2-）。O2-的累积还会攻击生命大分子（RSH），使得皮肤粘膜组织损伤。自由基的反应是连锁式的，使得组织损伤越来越严重。即使停止照射，毒性反应链依然存在，并使正常组织损伤，使粘膜溃烂[5]。因此，预防放射性皮肤损伤对于改善患者生存质量、坚持治疗非常重要。医用射线防护喷剂是其中一种供预防和减轻医用射线等理化因素产生的自由基对人体皮肤、粘膜组织造成的损伤的产品，可保护放疗照射区皮肤，减轻皮肤损伤，提高患者的治疗依从性[6]。同类产品已获准境内注册的医疗器械生产企业有近20家，主要分布在江苏、广东等地。
1 组成成分
医用射线防护喷剂主要成分为超氧化物歧化酶及其稳定剂，以冻干粉形式存在于可加盖喷雾泵的棕色塑料瓶（A瓶）中，其他辅料[姜黄素（着色剂）、山梨醇（稳定剂）、山梨酸钾（防腐剂）]以水溶液形式存在于加盖的白色塑料瓶（B瓶）中。使用时将B瓶中液体倒入A瓶中，加盖并拧紧喷雾泵，上下振摇数次至内容物溶解完全，喷雾使用。
2 作用机理
医用射线防护喷剂是超氧化物歧化酶（奥克丁）及其他活性剂进行配比而研制出的一种产品，可以直接及时地清除放疗产生的有害自由基，切断自由基的反应链，促使人体组织主动修复，达到明显减轻放疗副反应的目的。主要成分奥克丁能透过皮肤黏膜，有效地清除局部皮肤黏膜组织因电离产生的O2-，从而推迟皮肤黏膜放射损伤出现的时间，减轻放射损伤的程度，保证放射治疗的顺利进行 [7]。
3 原材料控制
医用射线防护喷剂的原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明、外购协议及相关的安全性评价报告。建议在产品技术要中以附录的形式提供产品的原材料相关信息，如所含组成的化学名称、商品名/材料代号、CAS号、化学结构式/分子式、分子量、来源和纯度、级别、使用量或组成比例、供应商名称、符合的标准等基本信息。注册核查关注主体成分及全部辅料的采购记录，包括采购合同、原材料清单、供应商资质证明文件、质量标准、检验报告及验收标准等。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆采购记录应当满足可追溯要求 [8]。
4 生物相容性评价
生物学评价按照GB/T 16886.1进行，产品接触时间是该产品与人体的最大累积作用时间。根据产品与人体接触部位、接触方式及接触时间等选择如下项目进行生物相容性评价：细胞毒性、致敏性、刺激性或皮内反应等并根据产品特殊使用形式考虑亚急性/亚慢性毒性、遗传毒性（Ames回复突变、染色体畸变、小鼠淋巴瘤突变）项目。
5 产品技术要求
产品技术要求主要包括医疗器械成品的性能指标和检验方法，其中性能指标是指可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标。生产企业应根据产品的特点制定保证产品安全有效、质量可控的技术要求[9-10]。可参照《中华人民共和国药典》2015年版四部0112喷雾剂产品及GB/T 14449-2008《气雾剂产品测试方法》相关要求应包括但不局限于以下内容：（1）物理性能：医用射线防护喷剂的外观、尺寸、装量、组成成分及其含量、使用性能、每瓶总喷次、每喷喷射量及喷射量允差、包装气密性等指标；（2）化学性能：医用射线防护喷剂的化学性能应包括pH值范围、重金属含量、紫外吸收等指标；（3）超氧化物歧化酶（SOD）活力及其稳定性；（4）防腐剂含量（可参照GB 7916-1987：化妆品卫生标准）；（5）微生物限度或无菌要求，参考《中华人民共和国药典》2015年版（通则1100生物检查法）；（6）热原。
6 风险管理
生产企业应对医用射线防护喷剂原材料、生产加工过程、包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品寿命周期的各个环节实施风险管理。应提供医用射线防护喷剂产品上市前对前期风险管理活动的评审所形成的风险管理报告。主要包含：（1）生物学、化学危害，形成因素包含不正确的配方（pH值调节等），个体差异，原材料控制不当，洁净区尘埃粒子超标，温度、湿度、仓库环境不符合要求等易使患者或使用者出现刺激、红肿、起疹、过敏等现象；（2）环境危害，形成因素包含储存或运行偏离规定环境条件，意外的机械破坏等使产品无法正常使用；（3）信息危害，形成因素包含不适当的操作说明，产品上标识不明确、不清晰，说明书上注意事项、描述繁琐或不清晰、信息不全等造成产品达不到预期效果，使用产品可能会导致损伤；（4）功能性失效、维修和老化引起的危害，形成因素包含对寿命终止缺少适当的决定，没有标识产品有效期，不适当的包装（产品受污染和/或变质），没有进行包装确认等使得达不到预期效果，使用产品可能会导致损伤。
7 临床评价资料
根据国家食品药品监督管理总局关于发布免于进行临床试验的第二类医疗器械目录的通告（2014年第12号），医用射线防护喷剂可免于进行临床试验[11-12]。注册技术审评应重点关注申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械产品的在结构组成（如防腐剂种类及含量）、生产工艺（冻干工艺、灭菌方法等）、制造材料（如材料牌号、动物源性材料、同种异体材料、成分、药物成分、生物活性物质、符合的标准等信息）、性能要求等方面的差异，对差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响，可通过申报产品自身的数据进行验证和/或确认。
8 讨论
在医疗器械的注册技术审评中，医用射线防护喷剂（配方类产品）与普通医疗器械产品在审评的原则和思路上并没有很大的区别，但目前该类产品大多无相应的产品标准，各省、自治区、直辖市在技术审评工作中容易出现分歧。笔者在此希望能引起从事审评工作的同行们的注意，抛砖引玉，以期使医用射线防护喷剂的注册技术审评工作更加完善，保证医用射线防护喷剂产品的安全、有效。
参考文献
[1]房彤.头颈肿瘤患者放射性皮肤和口腔黏膜损伤的调查分析[J].中华放射医学与防护杂志，1998，18（5）：350.
[2]陈振东，孙燕，王肇炎.实用肿瘤并发症诊断治疗学[M].合肥：安徽科技出版社.1997：286-313.
[3]谷庆阳，曹卫红，王德文，等.p53，Bax，Bcl-2蛋白表达及细胞凋亡在急性放射性皮肤溃疡发生发展过程中的作用探讨[J].军事医学科学院院刊，2001，25（2）：103-106.
[4]Nakamura Y，HasegawaM，Hayakawa K，etal Induction of p53-dependen apoptosis in vico by nedap latin and ionizing radiation[J].Oncol Rep，2000，7（2）：261-265.
[5]陈蕾，赵兰英，陆亚梅，等.皮肤防护剂预防放射性皮肤损伤的疗效观察[J].实用临床医药杂志，2010，14（14）：117.
[6]王鹏，叶蕴瑶，李亚星，等. 医用射线防护喷剂（伯格曼）治疗乳腺癌患者急性放射性皮肤损伤的疗效观察[J].医药卫生：文摘版，2016 （8）：00077-00077.
[7]李 燕，吴 宏.奥克喷联合喜疗妥预防放射性皮肤损伤[J]. 实用临床医药杂志，2011，8（4）：20-21.
[8]国家食品药品监督管理总局. 关于发布医疗器械生产质量管理规范的公告[M]. 国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号，2014.
[9]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].2015.
[10]国家食品药品监督管理总局.关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告[M].国家食品药品监督管理总局令第9号，2014.
[11]国家食品药品监督管理总局.医疗器械临床评价技术指导原则[M]. 2014.
[12]国家食品药品监督管理总局. 关于发布免于进行临床试验的第二类医疗器械目录的通告[M].国家食品药品监督管理总局通告2014年第12号，2014.
作者简介：张龚敏，男，医疗器械工程师。主要从事注册技术审评及注册核查相关工作
论文作者:张龚敏,郭嘉杰
论文发表刊物:《航空军医》2017年第11期
论文发表时间:2017/8/23
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