左曼军 魏鸿 袁音 缪小玉
（福建省立医院干二科 350001）
【摘要】目的 观察治疗剂量的阿托伐他汀对伴血脂异常老年男性骨质疏松患者的骨代谢和骨密度的影响。方法 选择老年男性骨质疏松合并血脂异常并可进行调脂治疗的患者72人，随机均分为2组:治疗组除进行治疗性生活方式的调整（TLC）及每天服钙尔奇D一片外，还每天服用阿托伐他汀10 mg；对照组只进行TLC及每天服钙尔奇D一片，未服其他调脂药。2组连续临床观察12个月。所有患者治疗前后查血脂、肝肾功能和骨代谢指标，并进行骨密度测定。 结果 治疗组较对照组总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）均明显下降（P<0.05），骨钙素水平明显升高（P<0.05），I型胶原末端肽水平明显下降（P<0.05），腰椎2～4骨密度和大转子骨密度均显著增加(P<0.05)；而股骨颈及Ward’s三角的骨密度虽有增加，但2组比较差别无统计学意义。结论 对伴有血脂异常的老年骨质疏松患者，阿托伐他汀既能降低TC和LDL-C水平，还具有改善骨代谢、增强骨密度的作用。
【关键词】阿托伐他汀 骨密度 骨吸收 骨形成
【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）35-0049-02
众所周知，他汀类药物已在心脑血管领域广泛应用，并拥有众多循证医学证据的临床获益。近年来，许多基础及临床的研究发现他汀类药物能刺激骨形成，恢复骨微结构，增加骨强度，降低骨折风险[1]。多数的研究是以辛伐他汀做为研究药物，而同样为脂溶性的阿托伐他汀对骨密度和骨转化的的影响的研究不多，而本研究探讨脂溶性的阿托伐他汀对老年男性骨质疏松患者骨密度及骨吸收和骨形成的影响。
1 临床资料
1.1 一般资料 选择2011年5月-2013年5月就诊的老年男性患者72例，年龄（76.0±7.1）岁（69～88岁），采用计算机随机数字法将入选患者按1:1比例随机分为2组，每组各36例。
入选标准：（1）选出高胆固醇血症或混合型高脂血症并可以进行调脂治疗的患者；（2）根据中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定的骨质疏松诊断标准[2]，以腰椎（L2-4）BMD等于或低于华东地区汉族男性骨峰值2.5个标准差以上定为骨质疏松。
受试者均除外糖尿病、原发性甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进症、皮质醇增多症、肝肾功能不全，近期均未使用雄性素、降钙素、糖皮质激素、大剂量钙剂、活性维生素D、二磷酸盐等影响骨代谢的药物。所有患者均了解并签署患者知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会审核通过。
1.2 方法 2组患者均进行治疗性生活方式的调整（TLC）[3]及口服钙尔奇D600（批号1307593，美国惠氏制药有限公司），每天1片；治疗组病人加服阿托伐他汀（商品名：立普妥，批号1337173，美国辉瑞制药生产）10 mg，每天1次。2组患者连续治疗12个月。治疗前后，所有受试者均禁食12 h后次日空腹静脉采血，应用全自动生化分析仪（DXC800，美国Beckman公司）检测总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血钙、血磷、碱性磷酸酶(ALP)及肝肾功能。治疗前后，采用ELISA法测空腹血清骨钙素（BGP）（批间CV<6.5%、批内CV<6.8%）。治疗前后，留晨尿用ELISA法测I型胶原末端肽（CTX）（批间CV<5.0%，批内CV<8.0%）。治疗前后，应用美国Novland XR-36双能X线吸收法（DEXA）骨密度测量仪测量L2-4,股骨上端大转子Troch、股骨颈FN及Ward’s三角的骨密度（BMD）。
1.3 统计学处理 计量资料以（x-±s）表示，采用SPSS10.0统计软件处理。组间比较用t检验，P<0.05为差别统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料比较 2组患者在年龄、体质指数、血脂各指标比较差别无统计学意义，具有可比性（表1）。
2.2 治疗前后血脂、骨代谢及骨密度变化 治疗前，2组患者的血钙、血磷、ALP、BG、CTX及BMD比较均无统计学意义。12个月之后，治疗组患者的血钙、血磷、ALP、TG、HDL-C与治疗前比较差别无统计学意义，而TC及LDL-C较对照组明显下降（P<0.05），BGP明显升高（P<0.05），CTX亦有显著性下降（P<0.05）。BMD L2-4及BMD Troch较对照组有显著增高（P<0.05），而在FN及Ward’s区域BMD虽有增多，但差别无统计学意义（表2）。12个月后，治疗组36位患者均未见头痛、发热、失眠、肌痛及丙氨酸转氨酶、肌酸磷酸激酶升高等不良反应。
3 讨论
人口老龄化日益严重，老年人常常身患多种疾病，如冠心病、糖尿病、高血压等，还常常同时患有骨质疏松症，他汀类在治疗冠心病、糖尿病、高血压治疗领域已广泛应用。但本研究的重点不在于此，而在于探讨他汀药降脂以外的作用，即对骨代谢和骨密度的影响。
骨质疏松（OP）是严重影响老年人生活质量的常见病，对该病药物治疗的探索从未停止过。1999年，Mundy等将大鼠的BMP-2启动子（-2736/+114bp）携带的荧光素酶标记基因转染到存活的大鼠成骨细胞上，发现洛伐他汀能够增强这些细胞荧光活性，其他亲脂类他汀如辛伐他汀等亦具有同样的效应，提示他汀类药物能增强BMP-2 mRNA及蛋白的表达，该作用可能与其对HMG-COA还原酶的抑制作用有关[4]，从而发现他汀类药物对OP有影响。Sugiyama等亦证实辛伐他汀在体外可激活人骨肉瘤细胞的BMP-2启动子，提示他汀类药物有促进骨细胞分化从而影响骨形成，而水溶性他汀如普伐他汀未观察到类似作用[5]。Kajinami等发现，家族性高胆固醇血症患者经过6个月阿托伐他汀治疗后骨合成代谢指标升高提示阿托伐他汀有增加骨形成的作用[6]。BGP是骨组织发育中发挥正常的钙化作用、促进骨基质成熟的非胶原蛋白，为反映成骨细胞的活性特异和敏感指标。笔者选用亲脂性的阿托伐他汀研究发现，服用阿托伐他汀1年后，观察对象的BGP明显增高（P<0.05），从而证实了阿托伐他汀促进骨形成的作用。
已有的研究表明，他汀类药物还具有抑制骨吸收的作用。Mundy等在试验中发现喂辛伐他汀大鼠，破骨细胞有明显减少，但认为这一效应小于其对骨形成的促进作用[4]。Woo等的研究表明，美伐他汀可抑制破骨细胞分化，具有抗骨吸收作用[7]。CTX是I型胶原羟基末端降解的片段，是反应体内骨吸收的特异性、敏感性指标，可敏感地反映体内骨吸收情况[8]。Majima等短期观察阿托伐他汀对高胆固醇血症男性患者骨代斑指标的影响，证实经过3个月治疗后，反映骨吸收指标血清I型胶原交联末端肽(CTX)明显下降[9]。本研究选择CTX做为观察骨吸收指标，研究发现受试者的CTX明显下降（P<0.05），提示阿托伐他汀具有抗骨吸收作用。他汀类药物抑制骨吸收机理，可能是通过抑制HMG-COA还原酶，减少甲羟戊酸的合成而干扰破骨细胞的活性，导致破骨细胞凋亡[10]。
本研究发现阿托伐他汀治疗1年后骨吸收的抑制和骨形成的增加，同时还观察到腰椎骨、大转子骨密度的增加（P<0.05），但股骨颈和Word’s三角骨密度虽有增加，但与治疗前比较无统计学意义，说明阿托伐他汀对老年男性骨密度的增加是有限的，这与口服他汀类药物只有不到5%到达血液循环致使骨髓内他汀的浓度较低有关；另外，本研究入组的均为高龄老人，因顾虑药物副作用，治疗组的阿托伐他汀剂量偏小，可能对研究结果有影响。
参考文献
[1] 刘 铭，朱振安. 他汀类药物防治骨质疏松的基础及临床研究进展[J]. 中国骨质疏松杂志，2006,12(1):85-88.
[2] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2011，4（1）：2-17
[3] 中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会. 中国成人血脂异常治疗指南[J]. 中华心血管病杂志, 2007,35(5):390-419.
[4] Mundy G,Garrett R,Harris S,et al. Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins[J]. Science, 1999,286(5446):1946-1949.
[5] Sugiyama M，Kodama T，Konishi K,et al. Compacting and simvastatin,but not pravastatin,induce bone morphogenetic protein-2 in human osteosarcoma cells[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications，2000，271(3):688-692.
[6] Kajinami K, Takekoshi N, Matsui S，et a1. Effect of pretreatment vitamin D levels on in vivo effects of atorvastatin on bone metabolism in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia [J]. The American Journal of Cardiology, 2003,92(9)：1113-1116.
[7] Woo J，Kasai S，Stern P，et al. Compactin suppresses bone resorption by inhibiting the fusion of prefusion osteoclasts and disrupting the actin ring in osteoclasts [J]. Journal of Bone and Mineral Research, 2000,15(4):650-662.
[8] 梁继兴,陈 刚，林丽香,等. 绝经前后女性骨代谢指标与白介素-1B受体拮抗剂的关系[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2011,4(1):32-35.
[9] Majima T，Komatsu Y，Fukao A，et a1.Short-term Effects of Atorvastatin on Bone Turnover in Male Patients with Hypercholesterolemia[J]. Endocrine Journal ,2007, 54(1):145-151.
[10] Waldman A,Kritharides L. The pleiotropic effects of HMG-CoA reductase inhibitors: their role in osteoporosis and dementia[J]. Drugs, 2003,63(2):139-152.
论文作者:左曼军,魏鸿,袁音,缪小玉
论文发表刊物:《医药前沿》2013年第35期供稿
论文发表时间:2014-3-6
标签：患者论文; 骨质疏松论文; 骨密度论文; 统计学论文; 作用论文; 血脂论文; 类药物论文; 《医药前沿》2013年第35期供稿论文;