【关键词】肿瘤；靶向治疗；免疫治疗
靶向治疗方式能够有效抑制癌细胞的生长，通过阻断肿瘤细胞生存所需的蛋白和通路降低癌细胞的存活率，主要应用于特殊亚群患者，这种治疗方式能够有效消退癌细胞。但是这种治疗方式也会导致肿瘤出现耐药变异，致使患者病情加重，由此可知，靶向治疗方式能够短时间消退肿瘤，但是持续时间较短，会限制患者的临床治疗。除此之外，治疗癌症过程中，还会采用免疫治疗方式，这种治疗方式能够延长患者的治疗时间，诱导灭杀肿瘤，并形成肿瘤免疫记忆，这种治疗方式能够提升免疫反应的持久性，将免疫治疗和靶向治疗方式联合在一起能够互相补充，有效的缓解患者的肿瘤，降低患者的耐药性，采用联合治疗方式时，需要对给药剂量、时间、顺序都进行严格的控制，以提升联合治疗的整体毒性特征。
1抗肿瘤免疫反应
在对肿瘤患者进行免疫评估时，要做好临床实验工作，对药物进行评估，评估的药物一般为单一药物，评估过程以抗肿瘤免疫为靶点，抗肿瘤反正的产生需要多个免疫过程参与。在对抗肿瘤反应研究时，发现抗肿瘤反应需要多个免疫过程参与，联合抗肿瘤免疫过程共同治疗，提升抗肿瘤免疫治疗的持久性，对肿瘤造成持久性的破坏。为了达到预期的抗肿瘤免疫，需要捕获肿瘤抗原，并加工进入相容性复合体，使用癌症细胞接种，分化肿瘤特异性T细胞，应用激活性抗体，以增强癌细胞的共刺激作用，保障抗肿瘤的免疫作用能达到预期要求。
2靶向治疗的免疫调节作用
2.1靶向治疗和T细胞分化
靶向治疗可以有效调节癌症患者的抗原提呈，应用西妥昔单抗和曲妥珠酪氨酸激酶受体Her-2和EGFR中，在患者的体内形成免疫复合物，以增强肿瘤抗原提的提呈，提升肿瘤特异性细胞的活性，采用联合用药的方式，提高患者抗肿瘤T细胞的免疫功能，抑制肿瘤的生长，增加肿瘤坏死，增强自然杀细胞的活化，保障靶向治疗的临床效果能达到预期目标。除此之外，还可以采用靶向治疗方式分化患者的细胞，调节患者体内多种免疫细胞，分化记忆性细胞，激活T细胞，使细胞产生保护性免疫，抑制肿瘤细胞生长。
2.2增加对免疫杀伤的敏感性
靶向治疗方式可以有效增加细胞因子，增强免疫杀伤的敏感性，保障T细胞能够杀死肿瘤细胞，提高抵抗细胞的毒作用，对肿瘤造成破坏，以便更容易杀伤细胞，稳定患者的病情。AKT激活的肿瘤细胞中，由于MCL1高表达，对T细胞杀伤不敏感。AKT抑制剂在体内增加肿瘤细胞对T细胞杀伤的敏感性，提示PI3K-AKT抑制剂可能与免疫治疗存在协同作用。另一种提高T细胞对肿瘤细胞杀伤作用的方法是增加肿瘤抗原的水平。在约50%转移性恶性黑色素瘤患者中存在BRAF V600E突变，该突变促进MAPK信号转导通路激活，促进肿瘤生长。Vemu-rafenib是特异的BRAF抑制剂，明显增加T细胞的靶抗原表达，包括gp100、酪氨酸酶相关蛋白1（TYRP1）和TYRP2。HSP90的抑制剂增强肿瘤细胞的抗原表达，增加体外肿瘤细胞对CTL和获得性T细胞的敏感性。在实验模型中，HSP90抑制剂联合DNA疫苗有效地减少肿瘤的生长和提高生存。在霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤，HSP90抑制剂也增加应激分子的表达直接激活NK细胞和共刺激的CD8+T细胞。
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2.3阻止肿瘤引起的免疫抑制
T细胞抗肿瘤的一个主要障碍是肿瘤微环境的免疫抑制，包括抑制性细胞因子，如IL-10和转化生长因子-β（TGFβ）；负性共刺激配体，如编程细胞死亡配体1（PDL1）；以及调节性淋巴细胞和髓系细胞群。血管内皮生长因子A（VEGFA）是主要的血管生成分子，具有强有力的免疫抑制作用，包括阻止DC成熟，促进髓系抑制性细胞（MDSCs）扩增。DC分化过程中，加用贝伐单抗可提高效应T细胞反应。在B16黑色素瘤模型，VEGFA抗体联合过继T细胞输注，促进T细胞向肿瘤浸润，减少肿瘤生长，延长生存期。VEGFR小分子抑制剂有类似的免疫影响。在结肠癌小鼠模型中，舒尼替尼减少全身和肿瘤微环境中MDSCs和Treg的数量和功能，增强肿瘤浸润性T细胞产生IFNγ和细胞毒性，同时减少CTLA4、PD1和PDL1表达。在B16黑色素瘤模型中，联合舒尼替尼和DC疫苗同样提高生存时间。然而值得注意的是，相似小分子抑制剂可能不会有相同的作用。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，该药物似乎是免疫抑制的，可能与其MEK信号抑制作用有关。除了抑制VEGFR功能，舒尼替尼可能会阻止另一个重要的免疫通路STAT3激活。在肾癌模型，舒尼替尼和过继T细胞治疗小鼠生存时间比单一治疗更长。在肝癌小鼠标模型中，舒尼替尼通过抑制STAT3提高过继T细胞输注和疫苗接种的治疗效果。JAK2抑制剂也可能抑制STAT3激活，增加DC成熟和T细胞向TH1细胞发展，提高IL-2和IFNγ产出。JAK2抑制剂增加DC疫苗的治疗效果，减少肿瘤细胞PDL1表达。吲哚胺-吡咯2，3-双加氧酶（IDO）催化降解色氨酸，代谢物对T细胞有直接毒性，是重要的免疫耐受分子。伊马替尼能减少骨髓细胞IDO的表达。在胃肠道间质瘤小鼠模型中，伊马替尼导致肿瘤内CTL/Treg细胞的比例增加，从而促进了肿瘤的凋亡。同时使用伊马替尼和CTLA4抗体导致更大的IFNγ产生和CD8+T细胞的细胞毒作用。
3联合治疗策略
将靶向治疗方式与免疫治疗方式联合在一起，需要对给药顺序、时间和计量进行严格控制，应用免疫治疗之前，需要对患者进行靶向治疗，避免T细胞出出现反应倾斜问题，GSK3β或mTOR抑制剂在接种疫苗后使用，可能促进诱导记忆性T细胞，但给药时间应该相对较短，因为GSK3β抑制剂可阻止Tscm细胞分化为效应性T细胞，mTOR抑制剂可以明显阻止T细胞增殖。应该在T细胞启动后，使用免疫刺激药物（如阻断免疫检查点激活的抗体，激动性共刺激抗体和I-AP抑制剂），而且需要治疗一段时间以保持效应T细胞的活化。
采用靶向治疗方式不仅能够有效抑制癌症，还能有效减少微环境对免疫功能的抑制作用，在接种疫苗之前，需要采用免疫治疗的方式对巩固患者的免疫力。采用联合治疗方式必须要增强患者的免疫力，加强抗肿瘤的效果，并且在这个过程中还要保障细胞的毒性反应不会增加，免疫调节药物的主要不良反应，如ipilumimab和PD1抗体导致垂体炎症。一些临床前试验发现联合治疗减少毒性，如CTLA4阻断和4-1BB受体激动剂抗体联合减少炎症和毒性。
4总结
采用免疫和靶向方法治疗癌症，不仅能够有效延长患者的寿命，还能减轻患者的病症，有效调节患者的免疫系统，降低患者出现不良反应的概率，使患者的细胞形成抗肿瘤免疫记忆，保障患者能够形成持久的免疫反应，提升抗肿瘤效果，使得患者持久获益。
参考文献
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论文作者:王洋洋,邓美艳
论文发表刊物:《医师在线》2020年第2期
论文发表时间:2020/3/17
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