（2山东省立医院化疗科 山东 济南 250000）
【摘要】 自发现肺癌驱动基因以来，分子靶向治疗已成为晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的重要治疗手段。目前，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因是除表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因外的NSCLC重要治疗靶点，其靶向药物接连上市。本文综述ALK融合基因阳性的NSCLC患者的靶向药物进展，期望对临床工作有所借鉴。
【关键词】 非小细胞肺癌；ALK融合基因；靶向药物
【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）09-0006-02
Progress in targeted drugs of anaplastic lymphoma kinase gene positive non-small cell lung cancer
Zhang Yu1, Wang Caixia2(Corresponding author).
1 Clinical Medical College, Binzhou Medical University, Shandong, Yantai 264000,China;
2 Department of chemotherapy, Shandong Provincial Hospital, Jinan,Shandong 250000,China
【Abstract】Since the discovery of the lung cancer driving genes, molecular targeted therapy has become a major treatment in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, except epidermal growth factor receptor (EGFR) gene, the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene is an important therapeutic target for NSCLC. Its targeted drugs are on the market one after another. This article focuses on the progress of targeted drugs in NSCLC patients with positive ALK fusion gene, which is desire to have reference meaning for clinical work.
【Key words】NSCLC; ALK gene;Targeted drugs
肺癌是我国死亡率最高的恶性肿瘤，其中，NSCLC占所有肺癌的85%。NSCLC的治疗从驱动基因发现后出现质的飞跃，靶向治疗进展飞速。日本学者在NSCLC中首次发现ALK融合基因，ALK融合基因阳性（以下简称“ALK阳性”）突变率为3%～6%[1]，针对该靶点的特异酪氨酸酶抑制剂（TKI）克唑替尼应用到临床，为ALK阳性NSCLC的治疗提供了新的思路，但耐药问题显著。第二、三代TKI的出现为解决耐药问题做出了重要贡献。
1.克唑替尼及其耐药机制
1.1 克唑替尼
克唑替尼是由辉瑞公司生产的，是一种具有ATP竞争性的TKI，FDA批准的一种ALK/MET/ROS1选择性抑制剂[2]。2017年ESCO会议揭示了克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC患者总生存期(OS)超过四年[3]。我国的一项针对NSCLC患者应用克唑替尼与化疗的研究[4]，结果表明克唑替尼组能延长患者的无进展生存期(PFS)，提高患者的OS。
1.2 耐药机制
大多数ALK阳性患者应用克唑替尼在1～2年中产生耐药，容易发生CNS的转移。获得性耐药的主要机制[5]有（1）ALK激酶区突变，分为ALK激酶区二次突变和ALK融合基因拷贝数扩增这两类；（2）旁路途径的激活；（3）ALK融合基因的缺失。目前也有腺癌转化成小细胞肺癌的报道，机制尚不清楚[6]。
2.色瑞替尼(Ceritinib)
色瑞替尼是一种强效有选择性的ALK-TKI，在异种移植ALK阳性NSCLC模型中，色瑞替尼显示出明显的抗肿瘤活性，对耐药突变L1196M,G1269A,I1171T和S1206Y均有抑制作用[7]。ASCEND-5试验[8]是一项随机、对照、开放的3期临床试验，对比的是之前接受了化疗和克唑替尼进展的患者，结果显示色瑞替尼组的PFS明显延长（5.4个月vs 1.6个月）。ASCEND-9试验[9]是一项日本的2期的临床试验，评估ALK阳性进展期NSCLC患者接受艾乐替尼进展后色瑞替尼活性。共入组了20名患者，结果显示应用色瑞替尼（750mg/d）疾病控制率（DCR）为70%，中位缓解持续时间(DOR)为6.3个月，中位无进展生存3.7个月。综上，色瑞替尼对化疗及第一代TKI治疗进展后均有明显的效果，成为治疗方案之一。2017年5月，FDA批准了色瑞替尼用于ALK阳性初治NSCLC的一线治疗[10]。
3.艾乐替尼（Alectinib）
艾乐替尼是一种选择性强的、CNS活性强的ALK-TKI。AF-001JP[11]是艾乐替尼的一项I期/Ⅱ期单臂临床试验，纳入的是未接受ALK-TKI的患者，其客观缓解率(ORR)可到93.5%。NP28761和NP28673是关于艾乐替尼的Ⅱ期研究[12]，入组是克唑替尼耐药的患者。结果对于CNS病灶基线可测量的患者，CNS的ORR（CORR）为64.0%，CNS疾病控制率（CDCR）为90.0%，中位CNS缓解持续时间（CDOR）为10.8个月；对于所有存在CNS转移的患者，CORR为42.6%，CDCR为85.3%，中位CDOR为11.1个月；对于脑放疗的患者，CORR为35.8%，完全缓解率18%，而未经放疗的患者CORR为58.5%，完全缓解率可达49%。艾乐替尼可提高ALK阳性脑转移患者的临床疗效。J-Alex试验[13]是一项3期临床试验，比较的是艾乐替尼和克唑替尼的有效性和安全性。两组的ORR分别为85%和70%，中位PFS艾乐替尼组有显著延长（超过20个月）。3级或4级不良事件艾乐替尼组发生频率更低(26%vs52%)。2017年，FDA批准艾乐替尼用于ALK阳性NSCLC患者的一线治疗。
4.布加替尼(Brigatinib)
布加替尼是一种ARIAD公司开发的ALK/EGFR-TKI双抑制剂，可强效抑制ALK L1196M和EGFR T790M突变，已批准上市，用于克唑替尼治疗进展及不耐受的ALK阳性NSCLC患者[14-15]。在应用克唑替尼治疗时，疾病进展常发生在脑转移。NCT01449461(phI/Ⅱ)和NCT02094573(ALTA)试验[16]分别为I/Ⅱ期和Ⅱ期试验。Brigatinib剂量：phI/Ⅱ中每日总剂量90～240mg，ALTA中A组90mg/d，B组90mg/d共7天，转为180mg/d。大多数病人有基线脑转移，且之前未经过脑放射治疗。评估结果示在具有可测量（≥10mm）脑转移的患者中，颅内ORR分别为53％、46％和67％，中位数无进展生存期PFS为14.6个月、15.6个月和18.4个月。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆布加替尼在克唑替尼耐药的脑转移患者有显著疗效。
5.Lorlatinib
Lorlatinib是对ALK和ROS1第三代强效抑制剂，有着强大的抗肿瘤活性及颅内活性。NCT01970865试验[17]是一项2期临床试验，证实Lorlatinib的耐受性好，多数不良事件为较轻，常见的有高胆固醇、高甘油三酯血症和水肿等。Lorlatinib具有广泛的ALK突变范围和CNS的穿透性，在ALK阳性的NSCLC的初治患者和TKI进展的患者中，有显著的整体和颅内活性，在一线或后续治疗中，Lorlatinib可成为ALK阳性患者的选择。
6.展望
肿瘤靶向治疗越来越热，对于肺癌来讲，靶向治疗已然成为晚期患者的首选治疗，当前ALK-TKI越来越多，不仅克唑替尼，色瑞替尼、艾乐替尼也进入一线治疗队伍，重要的是如何最优化选择。另外，免疫药物的应用也有可能是克服耐药的新措施。以整体的、发展的眼光选择药物，从而给患者带来更好的临床收益，也期待更好的药物出现。
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论文作者:张玉1,王彩霞2（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2019年9期
论文发表时间:2019/5/27
标签：阳性论文; 患者论文; 肺癌论文; 靶向论文; 基因论文; 进展论文; 个月论文; 《医药前沿》2019年9期论文;