[关键词] 小儿癫痫;左乙拉西坦;认知功能;安全性
[Abstract] Objective To explore the effect, safety and cognitive function of levetiracetam in the treatment of epilepsy in children. Methods 96 children with epilepsy admitted to our hospital from February 2018 to January 2019 were selected as the study object. According to the method of random number table, 48 cases were divided into observation group and control group. The observation group was treated with levetiracetam alone and the control group was treated with oxcarbazepine on this basis. Both groups were intervened for 16 weeks. The clinical effect, EEG improvement before and after treatment, and adverse reactions during treatment were compared between the two groups to evaluate the cognitive function of children. Results after 16 weeks of intervention, there was no significant difference between the two groups (P > 0.05). The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group (P < 0.05). After treatment, the scores of PIQ, VIQ and FIQ in the revised Wechsler Intelligence Scale for children in the two groups were all higher than those before treatment (P < 0.05); after treatment, the scores of FIQ in the observation group were lower than those in the control group, the difference was statistically significant (P < 0.05); after treatment, the scores of PIQ and VIQ in the two groups were not statistically significant (P > 0.05). Conclusion levetiracetam alone has the same effect as oxcarbazepine in the treatment of epilepsy in children. It can effectively improve the clinical symptoms, improve the cognitive function of children, reduce the incidence of adverse reactions, and has a high safety.
[Key words] childhood epilepsy; levetiracetam; cognitive function; safety
癫痫是儿童和青少年最常见的神经系统疾病之一[1]，研究显示16岁以下儿童中患病率为0.5%～1.0%[2]。抗癫痫药物（AEDs）是癫痫治疗的主要手段，其治疗目标是最大限度控制儿童癫痫发作，且不良反应最小。目前，新型抗癫痫药物左乙拉西坦（LEV）被批准用于儿童癫痫的辅助治疗，16岁及以上的青少年可采用单药治疗[3]。随着LEV在16岁以下儿童和青少年这一人群中的使用日益增加，本研究就其单药治疗小儿癫痫的疗效与安全性以及对患儿认知功能的影响进行探讨，从而为临床治疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年2月～2019年1月我院收治的96例小儿癫痫患者为研究对象。按随机数字表法分为观察组和对照组，各48例。研究过程中5例患儿脱落、失访，最终观察组46例，其中男26例，女20例;年龄2～13岁，平均（4.6±1.7）岁;病程3～52个月，平均（16.3±4.8）个月。对照组45例，其中男24例;女21例，年龄2～12岁，平均（4.2±1.9）岁;病程2～49个月，平均（15.6±5.2）个月。纳入标准：符合国际抗癫痫联盟制订的癫痫国际诊断标准;有明确的癫痫发病情况及反复发作史，脑电图检查可见癫痫波形或MRI检查存在脑结构异常或病变。排除标准：对本研究药物成分有过敏反应;合并其他重要脏器疾病、精神类疾病、遗传代谢疾病;患儿及家属依从性差、无法配合完成研究。两组患儿性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所纳入本研究患儿家属均已签署知情同意书。
1.2 治疗方法
观察组口服左乙拉西坦片（LEV，珠海联邦制药股份有限公司，批准文号H20153119，规格：0.25 g）治疗，以10 mg/（kg·d）为起始剂量，分2次给药，治疗期间每2周以10 mg/（kg·d）的增量进行调整，目标剂量 ≤60 mg/（kg·d）。对照组患儿在此基础上，联合服用奥卡西平（OXC，批准文号H20080093，规格：0.3 g），以10 mg/（kg·d）为起始剂量，分2次口服给药，根据病情每周以5～10 mg/（kg·d）的增量进行调整，逐渐增至最小有效剂量，目标剂量≤48 mg/（kg·d）。两组均干预16周。
1.3 观察指标
①观察记录两组患儿治疗干预期间癫痫发作频次及持续时间;②治疗前和治疗16周后两组患儿分别进行脑电图检测;③记录治疗期间不良反应发生情况，进行安全性评估;④采用中国修订韦氏儿童智力量表（C-WISC）评估患儿认知功能，由专业人士进行量表打分，换算得出患儿操作智商（PIQ）、言语智商（VIQ）和全智商（FIQ）值，治疗前后均进行评价，分值越高则认知功能越佳。
1.4 疗效判定
根据治疗期间患儿癫痫发作频次、发作症状、持续时间及脑电图变化情况进行疗效判定：①患儿癫痫无发作为痊愈;发作频率减少≥75%，发作症状减轻，间歇期明显延长为显效;发作频率减少50%～75%，或发作症状减轻，持续时间缩短>50%为好转;发作频率减少<50%，发作程度、症状、持续时间等无好转为无效。总有效率=（痊愈人数+显效人数+好转人数）/总人数×100%。②脑电图评定，痫性放电消失定义为正常;癫痫样放电减少≥50%为明显好转;癫痫样放电减少<50%为好转;治疗前后脑电图未见变化或癫痫样放电增加为无效。总有效率=（正常人数+明显好转人数+好转人数）/总人数×100%。
1.5 统计学方法
采用SPSS 19.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较
干预16周后，两组临床疗效总有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。
2.2 两组脑电图疗效比较
两组总有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。
2.3 两组不良反应比较
观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意義（P < 0.05）。
2.4 两组C-WISC评分认知功能比较
两组治疗后PIQ、VIQ、FIQ评分均较治疗前明显升高，差异有统计学意义（P < 0.05）;治疗后，观察组FIQ评分低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;两组PIQ、VIQ比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。
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3 讨论
癫痫是多种病因引起的一种慢性脑部疾病，以脑部神经元高度同步化异常放电而引起中枢神经功能失常为特征，具有突发性、短暂性、反复发作性和刻板性的特点，表现为运动、感觉、意识、精神、行为和自主神经等不同障碍[4-5]。抗癫痫药物（AEDs）在癫痫治疗中起着重要作用，是癫痫治疗的主要手段。左乙拉西坦作为一种新型抗癫痫药物，对各种癫痫发作类型和癫痫综合征具有较好的耐受性和疗效[6]。其作用机制可能与突触囊泡蛋白2A的调控有关，该蛋白在中枢神经系统中广泛表达[7]，左乙拉西坦与之高选择性地结合，使神经递质释放增加，抑制神经元的过度放电[8]。左乙拉西坦的药代动力学尚不清楚，但其良好的安全性、较小的药物间相互作用、高生物利用度、高耐受性和线性药代动力学使其成为儿童和成人癫痫患者的一个较为理想的候选药物[9-10]。在本研究中，左乙拉西坦的有效剂量根据患儿病情程度呈现可变性。部分患儿需要相对较低的剂量<20.0 mg/（kg·d），而另一些患儿需要较高剂量>40 mg/（kg·d），但目标剂量控制在不高于60 mg/（kg·d）。关于左乙拉西坦的安全剂量，目前，国际标准4～16岁儿童最大复配剂量为60 mg/（kg·d）[11]。但国外文献中仍有服用大剂量左乙拉西坦的个案报道，Kartal[12]报道了1名7岁女孩以200 mg/（kg·d）的错误剂量服用左乙拉西坦55 d，未出现明显副作用，实验室检查显示生化、电解质及甲状腺功能等均正常;Ozkale等[13]报道了1例10个月大的女婴，在35 d内服用了10倍于推荐剂量的左乙拉西坦，未见严重不良反应。另有类似文献报道[14-15]，儿童不间断地服用或摄入高剂量的左乙拉西坦并未引起严重不良反应，这些提示，左乙拉西坦剂量可能远远高于推荐60 mg/（kg·d）的最大剂量，但其安全阈值仍有待进一步研究。
相关临床研究[16]提示，左乙拉西坦联合其他抗癫痫药物的最常见不良反应主要包括嗜睡、乏力、头痛、头晕、易怒等。在本研究中，观察组给予左乙拉西坦单药治疗，其临床疗效与联合使用奥卡西平的对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05），但其不良反应发生率与对照组比较，明显降低（P < 0.05）。目前，关于左乙拉西坦单药治疗儿童癫痫的临床研究较少，在Egunsola等[17]展开的对儿童和青少年抗癫痫药物安全性的前瞻性队列研究中，66例患儿使用左乙拉西坦单药治疗安全有效。一些回顾性研究也证实了左乙拉西坦单药治疗的有效性和安全性[18-19]。与本研究的结果相似，一项关于儿童服用左乙拉西坦安全性的系统性综述也显示，单用左乙拉西坦治疗的不良反应发生率明显低于综合治疗[20]。以上临床研究表明左乙拉西坦治疗小儿癫痫发作同样有效和安全，其作为单一治疗药物的安全性有待今后更充分的临床研究结果补充证实。
综上所述，采用左乙拉西坦单药治疗小儿癫痫效果理想，可有效改善临床症状，提高患儿的认知功能，减少不良反应发生，降低药物副作用，安全性较高，在临床应用中有待进一步推广。
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论文作者:高丽艳
论文发表刊物:《世界复合医学》2020年2期
论文发表时间:2020/5/6