郴州市精神病医院戒毒治疗中心 湖南省郴州市 423000
【摘 要】目的 评价利培酮口服溶液治疗甲基苯丙胺所致精神障碍的疗效及安全性。方法本研究为单组、开放性研究，共入组符合CCMD-3诊断的甲基苯丙胺所致精神障碍患者80例，服用利培酮口服溶液1~4ml·d-1，疗程为4周。使用阳性与阴性症状量表（PANSS）、渴求评定量表（Craving Scale）、临床总体印象量表CGI（包括病情严重程度评分CGI-S、疗效评分CGI-I）分别在治疗第1、2、4周末进行疗效评价，使用静坐不能评定量表（BARS）、锥体外系副反应量表（RSESE），并根据症状、体征、实验室和心电图检查结果评价药物安全性。结果 共计74例完成研究，在各时点PANSS（P<0.001）、甲基苯丙胺渴求分值（P<0.05）、CGI-S（P<0.05）、CGI-I（P<0.01）的总分与治疗前比较，均有显著差异。总体有效率为91.9%，不良反应发生率为33.7％，整体耐受性较好。结论 利培酮口服溶液是一种安全有效，可作为治疗甲基苯丙胺所致精神障碍的临床一线用药。
【关键词】利培酮口服溶液；甲基苯丙；精神障碍
Efficacy and safety of of risperidone oral solution in treatment of methamphetamine-associated psychosis
【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacyand safety of risperidone oral solution in the treatment of methamphetamine-associated psychosis. Methods This paper was an open，single group research，eighty patients met with CCMD-3 criteria of methamphetamine-associated psychosis were included into the four-week study with flexible dosages（1-4 ml?d-1）．The Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS），Craving Scale，Clinical Global Impression（CGI），Barnes Akathisia Rating Scale（BARS），A Rating Scale for Extrapyramidal Side Effects（RSESE），adverse event rating scale and related laboratory examinations were employed to assess the efficacy and safety of the treatment by the ends of 1，2，4wk . Results Seventy-four patients completed the study．Results indicated a significant reduction in scores ofPANSS（P＜0.001），methamphetamine craving（P＜0.01）and CGI-S（P＜0.05），CGI-I（P＜0.01）in every treatment time points compared with those in baseline. The effective rate was 91.9%.The adverse reactions such as dizziness and akathisia were well tolerated. Conclusion The risperidone oral solution is an effective and safe antipsychotics for the treatment of methamphetamine-associated psychosis.
【Key words】 risperidone oral solution；methamphetamine；Mental disorders
甲基苯丙胺是“新型毒品”的一种，在“新型毒品”中较为流行。2007年，National Survey on Drug Use and Health 调查结果：因物质滥用接受治疗患者中8%与新型毒品有关，其中99%是甲基苯丙胺，已被公认为 21世纪的“世纪之患”[1]。目前，甲基苯丙胺滥用问题在我国已很严重，截止2009年底我国累计查获登记新型毒品滥用者36万余人，仅2009年新查获9.7万人，其中有22个省份报道新型毒品缴获量超过海洛因[2]。甲基苯丙胺有很强烈的中枢兴奋作用，低剂量、急性中毒及慢性使用后均可产生兴奋话多、不安，猜疑、妄想，幻觉、意识模糊等精神病性症状。长期使用后可产生严重的物质依赖，也已证实与物质成瘾所致精神障碍有关[3]。利培酮口服溶液是非典型抗精神病药物，与利培酮标准片剂生物学效应相同[4]。但其有着更好的优势，如给药方便，吸收快，尤其适用于不愿意配合治疗的患者。为了验证利培酮口服液治疗甲基苯丙胺所致精神障碍的疗效及安全性，我们进行了一项为期4周的研究，现报道如下。
1 资料与方法
1.1研究对象
病例来自2015年7月至2017年12月间在郴州市精神病院戒毒科住院治疗的患者。
纳入标准：⑴住院患者；⑵符合《中国精神疾病分类方案与诊断标准第三版》（CCMD-Ⅲ）精神活性物质所致精神障碍的诊断标准诊断标准；⑶年龄18～50岁，男女不限；⑷体检、实验室及心电图检查不存在具有临床意义的异常；⑸阳性与阴性症状量表（PANSS）至少一项精神病性症状因子评分≥4分（妄想、概念紊乱、幻觉行为、夸大、猜疑/被害）或临床总体印象量表（CGI）的严重程度项目≥4分；⑹患者本人或其法定监护人签署知情同意书。
排除标准：⑴ 有严重暴力攻击或自杀倾向者；⑵伴有严重的或不稳定的心、肝、肾、内分泌、血液等内科疾病者；⑶有癫痫病史者；⑷ 1 年内符合有酒精和药物依赖诊断者；⑸ 继发于其他精神疾病或躯体疾病的精神障碍发作；⑹ 哺乳期、妊娠妇女或计划妊娠者；⑺双相情感障碍患者；⑻有严重药物过敏史者；⑼心电图检查异常或实验室结果有临床意义的显著异常；⑽前列腺增生引起的排尿困难者；⑾青光眼患者，如眼压增高者。
1.2研究设计
本研究是一项单组、开放性研究，评估利培酮口服液对中国甲基苯丙胺所致精神障碍患者的疗效和安全性。住院的患者接受筛查，确定是否适合参加研究，受试者在自愿签署知情同意书、通过筛查评估合格后进入试验。清洗期为0~3d，除了研究药物之外，全部抗精神病药、心境稳定剂和抗抑郁药的清洗，必须在使用药物之前1d完成。随后进入为期4wk的疗效和安全性评估阶段。
1.3给药方法
患者服用利培酮口服溶液（西安杨森药业有限公司生产），起始剂量为1 ml·d-1；根据患者的症状改善情况和耐受性等情况进行剂量调整，如果症状改善不明显，可增加药物剂量至4ml·d-1，维持此剂量至观察结束。整个研究期间不允许合并任何其他抗精神病药、抗抑郁药、心境稳定剂及含有精神活性物质成分的中成药。治疗中如有焦虑、失眠者，可合用苯二氮卓类药物，有锥体外系不良反应（EPS）者可合用安坦，心动过速者可合用心得安。
1.4观察指标
（1）疗效评价：在基线和治疗后wk 1、2、4末采用阳性与阴性症状量表（PANSS）、渴求评定量表（Craving Scale）、和临床总体印象量表（CGI）对患者进行评定。以PANSS 减分率作为主要疗效指标。使用PANSS总分、减分值、渴求量表总分、CGI总分等作为次要疗效指标。PANSS减分率计算公式为，减分率= [（基线分- 终点分）/ 基线分] ×100 %。减分率≥50 %为治疗有效。（2）安全性评价：本试验的躯体状况检查、神经系统检查、血压及体重测量与疗效评定同时进行。采用静坐不能评定量表（BARS）、锥体外系副反应量表（RSESE）、不良事件记录表记录所有不良反应，每项不良反应都要包括严重程度、与试验药物的关系。在基线和4周末进行心电图检查和实验室检查，后者包括血常规、尿常规、肝功能、肾功能、空腹血糖。
1.5 统计分析
本研究采用全分析集（FAS）进行疗效和安全性的评估。FAS定义为已使用试验药物至少完成一次疗效和安全性评价的随访的病例。对脱落病例使用最后一次观察数据结转到试验最终结果（末次观测值结转法，LOCF），对疗效和不良事件发生率进行意向性分析（ITT）。所有数据采用SPSS17.0软件进行统计分析。定量资料的描述采用 ，分类计数的描述采用百分数，等级资料采用百分位数。计量资料采用重复测量数据的方差分析，等级资料采用Wilcoxon 秩和检验。所有的统计检验均采用双侧检验，检验水准为 P＜0.05。
2 结果
2.1 一般资料
本试验共纳入患者80例。FAS为74例，其中男性63例（85.1%），女性11例（14.9%），平均年龄（26 ± 8）岁，PANSS量表总分为（73.81±15.86），渴求量表分为（7.53±1.33）。见表1。
表1 人口学信息 n=74
2.2 疗效评价（FAS）
2.2.1 治疗前后PANSS评分比较
随着治疗的进行，PANSS评分持续降低，各时点PANSS评分跟基线比较，均有非常显著差异（P＜0.001）。治疗终点时减分值为35.21±6.01，减分率为（54.35±21.95）%。见表2。
表2 治疗前后PANSS评分比较 n=74，，分
经重复测量的方差检验，与基线比较，bP<0.001经Wilcoxon秩和检验，与基线比较，cP<0.001
2.2.2 各时点渴求评分
患者对甲基苯丙胺渴求在治疗后持续降低，各时点与基线相比，均有显著差异（P<0.05），治疗终点评分2.0±0.76。见表3。
表3 治疗前后甲基苯丙胺渴求分值评分比较 n=74，，分
4 讨论
利培酮一种选择性的单胺能拮抗剂，对5-羟色胺2（5-HT2）受体、多巴胺2（D2）受体、α1及α2受体和H1受体亲和力高。目前对于利培酮治疗甲基苯丙胺所致精神障碍的机理研究认为可能与其能拮抗DA和5-HT受体有关，能减少因突触间隙DA和5-HT过度增多[5]。
利培酮口服液因给药途径方便，吸收快广泛用于临床。本研究结果肯定了利培酮口服液治疗甲基苯丙胺所致的精神症状患者的疗效。研究期间患者的PANSS量表评分随着时间持续降低，在1、2、4wk末与基线相比，差异均有统计学意义（P＜0.001），同时将PANSS治疗后减分率，CGI-S和CGI-I与其相应的基线比较，差异也均具有统计学意义。这些结果提示，利培酮口服液在wk1就开始起效，起效快，疗效好。有研究发现[6-7]，利培酮与奥氮平在治疗甲基苯丙胺所致精神障碍方面具有更好的依从性。本研究为开放性、单组试验，未设置对照组，未与其他药物进行对比，在评分时会存在一定的主观偏差，这可能使得本研究在疗效上的结果显示优于以往大部分文献报道的结果。
另外，本研究发现甲基苯丙胺所致的精神症状患者，PANSS量表阳性症状评分较高，而阴性症状不明显，多见于幻觉、被害妄想、警觉性增高，这与国外文献[8-9]报道结果类似。可能原因为苯丙胺类兴奋剂能与神经中枢单胺类转运体结合，使大量单胺类递质释放到突触间隙，造成过度活性产生兴奋等精神症状有关，当结合作用消失后因突触间隙中单胺类递质过度减少导致缺乏活性产生戒断症状。国内外已对多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）、内源性阿片肽等多种神经递质进行研究[10]，发现这些神经递质与“新型毒品”所致疾病有一定相关性。本研究还发现，利培酮可以降低甲基苯丙胺滥用患者的渴求度，缓解甲基苯丙胺依赖程度，减少复吸率，这与国外研究一致[11]。其可能机制是当使用甲基苯丙胺时，由于利培酮拮抗神经元突触间隙DA、5-HT受体，可以阻断DA、5-HT等单胺递质增多所致的生物学校应如兴奋、情绪高涨等，使患者达不到平时吸食甲基苯丙胺所带来的正性感受，从而降低复吸率。
在安全性及耐受性方面，既往的研究已显示，利培酮的锥体外系反应随着剂量的增加而增加，本研究也得到类似结果。在使用剂量在3ml～4ml时，副反应明显较1～2ml增多。然而，有研究表明[12-13]利培酮有效剂量治疗的患者比高效价药物如氟哌啶醇更少出现锥体外系反应，2ml～4ml/日可能是更受欢迎的有效剂量范围。本研究中利培酮的主要不良反应为锥体外系副反应、静坐不能、体重增加、口干、便秘等轻微的胆碱能作用，这与国外常见不良反应的报道基本一致[13-14]。
综上所述，利培酮口服溶液治疗甲基苯丙胺所致精神障碍疗效肯定，不良反应少，安全可靠，同时由于是口服溶液，给药途径较为方便，对于给药困难患者特别是依从性差的患者有较好的临床意义，服用方便，可作为临床一线用药。
参考文献：
[1]De S M，Lian J，Huang X F，et al. Early antipsychotic treatment in childhood/adolescent period has long-term effects on depressive-like，anxiety-like and locomotor behaviours in adult rats.[J]. Journal of Psychopharmacology，2015，30（2）：204.
[2]2010年中国禁毒报告[M]. 北京：中华人民共和国国家禁毒委员办公室，2010.
[3]Banks M L，Blough B E. Effects of Environmental Manipulations and Treatment with Bupropion and Risperidone on Choice between Methamphetamine and Food in Rhesus Monkeys.[J]. Neuropsychopharmacology Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology，2015，40（9）：2198.
[4]Kusumi I，Honda M，Ito K，Uemura K，Kumazawa Y，Ishikane T，Niide Y，Koyama T.Risperidone oral solution versus standard tablets for the acute treatment of patients with schizophrenia[J]. Progess Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2011 Mar 30；35（2）：537-540.
[5]Ziaaddini H，Roohbakhsh T，Nakhaee N，et al. Effectiveness of Electroconvulsive Therapy in Persistent Methamphetamine Psychosis：A Pilot Study[J]. Addict Health，2015，7（1-2）：14-23.
[6]Farnia V，Shakeri J，Tatari F，et al. Randomized controlled trial of aripiprazole versus risperidone for the treatment of amphetamine-induced psychosis.[J]. American Journal of Drug & Alcohol Abuse，2014，40（1）：10-15.
[7]Su H，Tao J，Zhang J，et al. An association between BDNF Val66Met polymorphism and impulsivity in methamphetamine abusers[J]. Neuroscience Letters，2014，582（582）：16-20.
[8]Tao R，Shokry I M，Callanan J J，et al. Mechanisms and environmental factors that underlying the intensification of 3，4-methylenedioxymethamphetamine（MDMA，Ecstasy）-induced serotonin syndrome in rats[J]. Psychopharmacology，2015，232（7）：1245-1260.
[9]Harris D，Batki SL. Stimulant psychosis：symptom profile and acute clinical course[J]. Am J Addict 2000，9：28-37.
[10]Laurent Karila，Aviv Weinstein，et al. Pharmacological approaches to methamphetamine dependence：a focused review[J]. British Journal of Clinical Pharmacology；2010，69（6）：578-592.
[11]Hou M L，Lin C H，Lin L C，et al. The Drug-Drug Effects of Rhein on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Clozapine in Rat Brain Extracellular Fluid by In Vivo Microdialysis.[J]. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics，2015，355（1）：125.
[12]Ms C B R，Desmarais S L，Dorn R A V，et al. Mental health correlates of drug treatment among women who use methamphetamine[J]. Am J Addict，2015，24（7）：646-653.
[13]Takano A，Miyamoto Y，Kawakami N，et al. Web-Based Cognitive Behavioral Relapse Prevention Program With Tailored Feedback for People With Methamphetamine and Other Drug Use Problems：Development and Usability Study.[J]. Jmir Mental Health，2016，3（1）：1-12.
[14]Fayyazi A，Salari E，Khajeh A，et al. A comparison of risperidone and buspirone for treatment of behavior disorders in children with phenylketonuria.[J]. Iran J Child Neurol，2014，8（4）：33-38.
论文作者:肖亦兵,王虹
论文发表刊物:《兰大学报（医学版）》2018年4期
论文发表时间:2018/9/19
标签：甲基论文; 疗效论文; 患者论文; 基线论文; 苯丙胺论文; 量表论文; 症状论文; 《兰大学报（医学版）》2018年4期论文;