魏 嵬
华中科技大学同济医学院附属荆州医院 湖北荆州 434020
【摘 要】目的：探讨含洛铂化疗方案经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌的疗效和安全性。方法：选取2012年2月-2013年2月我院收治的原发性肝癌患者90例，按照随机数字表法分为观察组和对照组各45例，其中观察组给予洛铂+盐酸表柔比星化疗方案TACE，对照组给予顺铂+盐酸表柔比星化疗方案TACE。观察两组的疗效和安全性。结果：观察组和对照组的随访时间分别为(23.28±8.96)个月和(23.87±9.03)个月，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；两组接受TACE治疗次数分别为(3.2±1.1)次和(3.7±1.2)次，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组3、6、12个月的生存率分别为(100%、98.5%、92.3%)，对照组分别为(100%、93.2%、80.4%)；观察组12个月的生存率明显高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）；观察组和对照组的中位生存时间分别19.7个月 和17.6个月，差异具有统计学意义（P<0.05）；观察组和对照组3、6、12个月的肿瘤客观有效率分别为92.3%、87.2%、76.3% 和 90.2%、74.3%、62.5%，观察组6、12个月的肿瘤客观有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）；观察组在恶心呕吐、腹泻、肝功能异常发生率方面明显低于对照组，在血小板异常发生率方面明显高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。 结论：含洛铂化疗方案治疗TACE治疗原发性肝癌中晚期疗效明显优于含顺铂方案，且安全性好，值得临床推广应用。
【关键词】原发性肝癌；经导管肝动脉化疗栓塞术；洛铂；疗效；安全性
【中图分类号】R735 【文献标识码】B 【文章编号】1674-8999（2015）8-0107-02
The clinical research of the chemotherapy regimens including Lobaplatin of the TACE in treatment of the primary liver cancer
【Abstract】Objective：To study the clinical efficacy and safety of the chemotherapy regimens including Lobaplatin of the TACE in treatment of the primary liver cancer. Method：Selected 90 cases of patients in our hospital with primary liver cancer from February 2012-February 2012, divided into observation group and control group (n=45), according to random number table method. The observation group given Lobaplatin + epirubicin TACE;the control group given cisplatin+epirubicin TACE.Observe the curative effect and security of the two groups.Results：The follow-up period of observation group and control group respectively was (23.28 + 8.96) months vs (23.87 + 9.03)months,had no statistical significance difference (P > 0.05); The TACE number of the two groups respectively was(3.2+1.1)times vs(3.7+1.2)times,had no statistical significance difference (P>0.05);The survival rates of 3, 6, 12 months of the observation group respectively was (100%, 98.5%, 92.3%), and the control group respectively was(100%,93.2%,80.4%);the survival rate of 12 months of the observation group was obviously higher than that of control group,the difference has statistically significant(P<0.05);The median survival time of the observation group and the control group respectively was 19.7 months vs 17.6 months,has statistically significant difference (P<0.05);The clinical effectiveness of 3,6, 12 months of the bservation group and control group respectively was 92.3%,87.2%, 76.3% vs 92.3%,74.3%,62.5%,the clinical effectiveness of 6,12 months the observation group were significantly higher than that of the control group,the difference has statistical significance(P<0.05);The incidence of adverse reactions of the observation group was obviously lower than the control group,the difference has statistically significant (P<0.05). Conclusion :The middle-late curative effect of the chemotherapy regimens including Lobaplatin of TACE in treatment of the primary liver cancer was better than the chemotherapy regimens including cisplatin,and has good safety,worthy of clinical popularization and application.
【Key words】Primary liver cancer;Transcatheter hepatic artery chemoembolization; Lobaplatin;Curative effect;Security
原发性肝癌（Primary hepatic carcinoma）是临床最常见的肿瘤之一，在所有恶性肿瘤中占第二位[1]。我国原发性肝癌患者一般就诊较晚，失去了手术根治的机会。因此，多采用经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗。但是，原发性肝癌患者TACE治疗所采用的化疗方案在各个国家差异较大。在欧美国家多采用单药化疗，日本多采用小剂量化疗，而国内多采用联合化疗[2]。目前，国内外比较常用的化疗药物方案是顺铂+盐酸表柔比星，但因顺铂具有较强的消化道反应和肾毒性，限制了其用量，因此探索一种疗效肯定且毒副反应相对较轻的药物替代顺铂具有重要的临床意义[3]。洛铂属于第三代铂类，具有毒副反应轻的特点[4]。因此本研究采用前瞻性研究方法，对比原发性肝癌TACE治疗采用顺铂+表柔比星与洛铂+表柔比星化疗方案的疗效和安全性，希望能为原发性肝癌TACE治疗化疗方案的选择提供一定的帮助，现报告如下：
1 资料与方法
1.1 研究对象
选取2012年2月-2013年2月我院收治的原发性肝癌患者90例，其中男81例，女9例；平均年龄（62.39±15.37）岁。纳入标准：（1）原发性肝癌诊断符合WHO制定的相关诊断标准，手术无法切除；（2）年龄<80岁；（3）肝功能Child Pugh分级 A～B，巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC）A～C期；（4）TACE术前未接受其他抗癌治疗；（5）预计生存期超过3个月；（6）患者自愿加入本研究。排除标准：（1）脑转移者；（2）合并严重心肺肝肾功能障碍者；（3）30天内消化道出血者；（4）对本研究已知药物过敏者；（5）妊娠或哺乳期妇女；（6）已加入其他临床研究者；（7）因精神疾病等原因不能配合治疗及观察者。脱落标准：（1）因副作用或并发症需停止治疗方案者；（2）患者要求停止治疗者。按照随机数字表法分为观察组和对照组各45例。两组的基线特征比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究获得本院医学伦理委员会批准，所有入选患者均签订知情同意书。
表1 两组基线特征比较
1.2 方法
1.2.1 设备与药物
（1）飞利浦FD20数字减影血管造影机；（2）飞利浦Brilliance64排螺旋CT；（3）注射用洛铂（生产企业：海南长安国际制药有限公司 批准文号：国药准字H20050308 规格：50mg/支）；（4）注射用顺铂（生产企业：山东凤凰制药股份有限公司 批准文号：国药准字H20056422 规格：20mg/支）；（5）注射用盐酸表柔比星（商品名称：法玛新 生产厂家：辉瑞制药有限公司 批准文号：国药准字H20000497 规格：50mg/支）；（6）碘化油注射液（生产企业：上海旭东海普药业有限公司 批准文号：国药准字H31021603 10mg/支）；（7）碘海醇注射液（生产企业：北京北陆药业股份有限公司 批准文号：国药准字H20053800 100ml/瓶）。
1.2.2 治疗方法
采用Seldinger法穿刺右侧股动脉，将导管置入腹主动脉、肝总动脉造影，检查明确肿瘤的部位、大小、数目及其供血动脉。若发现动静脉瘘，给予明胶海绵颗粒或弹簧栓填堵瘘口。超选择插管至肝固有动脉或者肝左右动脉支给予灌注化疗。观察组给予洛铂（20-40）mg/m2+表柔比星（20-40）mg/m2与碘化油乳化行灌注化疗；对照组给予顺铂（20-40）mg/m2+表柔比星（20-40）mg/m2与碘化油乳化行灌注化疗。灌注完毕之后用明胶海绵颗粒栓塞血管。术后给予保肝、护胃、止吐、水化及其他对症支持治疗。每个月行一次TACE治疗，复查CT若显示病灶内碘油沉积浓密，肿瘤组织坏死，无新病灶或无新进展，则暂停TACE治疗，随访发现PR者则追加治疗。
1.2.3 观察指标及观察方法
观察3、6、12个月的有效率、生存率、生存时间及治疗安全性。观察方法：术后第4d行CT检查，观察病灶大小、肿瘤坏死程度及有无新发病灶。术后第4、7d复查血常规、肝肾功能和AFP，以后每月复查一次。（1）有效率评价采用RECIST实体瘤疗效评价标准：①完全缓解（CR）：所有病灶消失或其功能活性消失；② 部分缓解（PR）：病灶缩小≥30%，CT显示中央区坏死或空洞形成；③ 疾病稳定（SD）：病灶缩小但未达到PR水平，CT检查未发现中央区坏死；④ 疾病进展（PD）：肝内出现新发病灶或原位病灶增大>20%或肝外出现新发病灶。有效率%=(CR+PR)例数/总例数x100%；（2）安全性：采用美国国家癌症研究中心（NCI）制定的常见毒副反应评价标准评价安全性。
1.2.4 统计方法
采用SPSS 16.0版统计学软件进行处理，计数资料以百分率表示组间比较采用X2检验，计量资料以均数加减标准差表示，组间比较采用t检验，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率和中位生存时间比较采用Log-rank检验；采用Cox模型分析相关因素；以P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
本研究所有患者均完成随访，无一例患者失访，随访时间12～30个月；观察组和对照组的平均随访时间分别为(23.28±8.96)个月 和(23.87±9.03)个月，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；两组接受TACE治疗次数分别为（3.2±1.1）次和（3.7±1.2）次，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；末次随访时观察组死亡18例（40.0%,18/45）,对照组死亡26例（57.8%,26/45）；观察组3、6、12个月的生存率分别为100%、95.6%、92.3%，对照组分别为100%、91.1%、80.4%；观察组12个月的生存率明显高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）；观察组和对照组的中位生存时间分别为19.7个月和17.6个月，两组比较差异具有统计学意义（P<0.05）；见表1，图1。观察组和对照组3、6、12个月的肿瘤客观有效率分别为[92.3%、87.2%、76.3 % vs 90.2% 、74.3%、62.5%]，观察组6、12个月的肿瘤客观有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。两组术后出现肝区疼痛、发热、恶心呕吐、腹泻、一过性肝功能异常及不同程度骨髓抑制，经对症处理后均缓解，未见腹水等严重并发症；两组均未见因急性肝损伤及化疗药物相关性死亡；观察组在恶心呕吐、腹泻、肝功能异常发生率方面明显低于对照组，在血小板异常发生率方面明显高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表3。
表1 两组生存率和中位生存时间比较
3 讨论
原发性肝癌(以下简称肝癌)是我国常见的恶性肿瘤之一。据20世纪90年代统计，我国肝癌的年死亡率为20.37/10万，在恶性肿瘤死亡顺位中占第2位，在城市中仅次于肺癌[5]。限于国情，我国肝癌患者就诊一般较晚，失去了手术根治的机会。大部分的患者需接受TACE治疗，虽然TACE治疗取得了卓越的成绩，但是研究发现TACE对肿瘤的杀灭效果与化疗药物的剂量呈正相关，而化疗药物剂量的增加势必会增加化疗的毒副作用，尤其是不可逆性肝功能损害等严重毒副反应会影响肝癌患者的预后[6]。因此，选择在保证疗效的基础上最大限度的降低TACE化疗方案的毒副反应具有重要的临床意义。
原发性肝癌患者TACE治疗所采用的化疗方案在各个国家差异较大。目前国内多采用联合化疗，比较常用的化疗方案是顺铂+盐酸表柔比星，但因顺铂具有较强的消化道反应和肾毒性，限制了其用量。洛铂属于第三代铂类，具有毒副作用小，疗效肯定的特点。本研究采用前瞻性研究方法，严格按照纳入标准选取90例原发性肝癌患者，按照随机对照的原则分为观察组和对照组各45例，分别采用洛铂+表柔比星和顺铂+表柔比星化疗方案进行TACE治疗，在两组一般资料及除化疗方案之外其他治疗措施不显著差别的情况下，对比两组TACE治疗的疗效和安全性。结果显示：观察组患者在12个月生存率；中位生存时间；6个月、12个月肿瘤客观有效率方面明显优于对照组患者，提示原发性肝癌TACE治疗洛铂+表柔比星化疗方案的抗肿瘤效应要明显的优于顺铂+表柔比星方案。分析原因可能与下列因素有关：（1）洛铂的细胞毒作用强于顺铂。现代药理研究发现洛铂对多种动物和人肿瘤细胞株有明确的细胞毒作用，与顺铂的抑瘤作用相似和较强，对耐顺铂的细胞株，仍有一定的细胞毒作用[7]；（2）洛铂溶解度较好，在水中比较稳定，保证了肿瘤血管内的高血药浓度[8]；（3）洛铂与碘油融合性较好，两者可融合成稳定的乳化剂，碘油颗粒更加均匀细小，使沉积更为完全，肿瘤血管栓塞更为彻底[9]。
TACE治疗化疗方案的选择，除了需考虑临床疗效外，还需考虑化疗方案的毒副反应。本研究结果显示：观察组患者肝功能异常发生率明显低于对照组，分析原因与洛铂不经肝脏代谢，减少了对正常肝脏组织损伤[10]；观察组在恶心、呕吐、腹泻等消化道反应发生率方面明显低于对照组，与以往的报道相一致[11]。然而，观察组的血小板异常发生率明显高于对照组，与石明等[12]报道相一致，分析原因与洛铂的骨髓抑制有关，因此在使用洛铂时应注意监测血小板计数。
综上所述，原发性肝癌患者TACE治疗采用洛铂+表柔比星的方案在临床疗效方面要优于顺铂+表柔比星方案，且毒副反应要稍低于后者，值得临床推广应用。但如何在提高抗肿瘤效应的同时进一步降低毒副反应尚需更多深入的研究，并且本研究纳入样本数量较小，可能会对研究结果产生一定的影响，有待扩大样本数量进一步研究。
参考文献：
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论文作者:魏嵬
论文发表刊物:《中医学报》2015年8月
论文发表时间:2015/12/2
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