福建医科大学附属第三医院心内科 福建福州 350001
【摘 要】目的 观察替格瑞洛能否对CYP2C19基因为中间代谢的冠心病患者PCI术后心血管事件产生影响。方法 选取157例CYP2C19基因为中间代谢的冠心病患者在PCI术后使用阿司匹林联合替格瑞洛或者氯吡格雷进行治疗的患者，并统计PCI术后使用药物1年内时发生心血管事件的情况。结果 与未使用替格瑞洛相比，CYP2C19基因为中间代谢的冠心病患者PCI术后使用替格瑞洛较使用氯吡格雷发生心血管事件的危险明显降低（RR=0.032，95%CI：0.005-0.208），糖尿病、高血脂、吸烟对发生心血管事件的危险明显增加，分别为（RR=19.078，95%CI：2.925-124.432）、（RR=8.774，95%CI：1.80-42.75）、（RR=17.622，95%CI：2.976-104.340）。结论 阿司匹林联合替格瑞洛可以明显减少CYP2C19基因为中间代谢的冠心病患者PCI术后心血管事件的危险。
【关键词】替格瑞洛；CYP2C19基因；中间代谢；心血管事件
【Abstract】Objective To investigate whether ticagrelor can have an effect on the cardiovascular events for CHD patients with CYP2C19 medium-metabolized genotype after PCI. Methods 157 patients treated with aspirin and clopidogrel or ticagrelor after PCI with CYP2C19 medium-metabolized genotype were selected. The cardiovascular events within 1 year after PCI was also observed. Results The danger in CHD patients with CYP2C19 medium-metabolized genotype was lower compared with exposure to aspirin and ticagrelor than exposure to aspirin and clopidogrel（RR=-3.427，95%CI：0.005-0.208）. Conclusions Aspirin combined with ticagrelor can reduce the danger of cardiovascular events after PCI in CHD patients with CYP2C19 medium-metabolized genotype.
Key words：ticagrelor；CYP2C19 genotypes，medium-metabolized；cardiovascular events
近年来，ACS和部分稳定性冠心病的患者行经皮冠状动脉介入术（PCI）的手术率逐渐增加，PCI后采用阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗12个月至18个月，是PCI术后预防缺血性事件发生、改善临床预后的常规药物治疗。但是，尽管积极干预治疗，患者1年内再发血栓事件和支架内血栓形成的发生率仍较高[1]。近年研究发现，氯吡格雷发挥抗血小板作用，需经体内细胞色素氧化酶P450转化为活性成份，其中的CYP2C19是氯吡格雷在人体内活性转化的最重要的细胞色素氧化酶P450家族成员之一，由于CYP2C19多态性，所以进入每位患者体内的氯吡格雷的药物有效地转化为活性成分的剂量不同，从而影响氯吡格雷的抗血小板作用，增加了缺血性事件发生的风险[2][3][4]。既往大量研究表明，慢代谢和快代谢者的ACS患者比较，氯吡格雷的抗血小板作用在前者较差，PCI术后再次发生支架内血栓的风险更大[5][6]。由于CYP2C19基因多态性不影响替格瑞洛对血小板的抑制作用，且氯吡格雷加量并不能获得与替格瑞洛同等的抗血小板聚集作用，所以对于慢代谢患者，替格瑞洛替代氯吡格雷是主要的治疗手段，能有效地减少ACS后缺血性事件的发生[7] [8]。基于以上研究背景，本研究针对基因型为中间代谢的患者进行分组研究，旨在进一步探讨根据CYP2C19基因检测结果来指导PCI术后抗血小板治疗对心血管终点事件的影响，从而为临床个体化抗血小板药物的选择提供更多的循证医学证据。
1. 对象与方法
1.1 对象 选取2015年1月至2015年12月因冠心病在我院接受PCI支架植入的患者1670例，最终纳入157例患者（3例失访，10例因终止双联抗血小板药物被剔除），最终发生不良心血管事件的患者15例，未发生不良心血管事件的患者142例，进行病例对照研究。本研究经我院伦理委员会批准。
1.2 入选标准 支架植入术前均给予负荷剂量阿司匹林300mg，氯吡格雷300mg，术后给予维持剂量阿司匹林100mg，并依据其CYP2C19基因型的不同选择抗血小板药物。并排除有下列情况的患者：存在氯吡格雷、阿司匹林、替格瑞洛禁忌证；近期有活动性出血、有出血倾向或近期接受大手术者；左室射血分数ＥＦ小于30%；严重的心外疾病并且预期生存期不足1年；严重肝肾功能不全；不能接受治疗方案及随访的。
1.3 方法 记录PCI术后使用阿司匹林联合氯吡格雷或者替格瑞洛进行治疗后1年内发生心血管事件（心血管事件包括再发心肌梗死、支架内血栓形成、靶血管血运重建、急性左心功能衰竭、心源性死亡）。
1.4 危险因素分析 回顾性分析患者的临床资料，判断病例组和对照组在性别、年龄、BMI、高血压病、糖尿病（空腹血糖）、吸烟、高脂血症（总胆固醇、HDL-C、LDL-C）肌酐、多支病变、病变支数、支架数目、ALT、AST等方面的差异，并进行统计学分析。
2. 统计学处理 采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析；采用COX回归分析方法计算相对危险度（RR值）及95％Cl可信区间（95％Cl），确定与PCI术后发生心血管事件有关的危险因素，P<0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
不良心血管事件：对所调查的7个研究因素进行生存回归分析。结果表明，糖尿病、替格瑞洛使用情况、高血脂、吸烟4个因素具有统计显著性（P<0.05）。这些因素各暴露水平的RR值及其95%可信限见下表。结果表明，糖尿病、高血脂、吸烟、替格瑞洛对生存时间有影响，糖尿病的相对危险度为19.078，死亡风险为无糖尿病患者的19.078倍，高血脂的相对危险度为17.622，死亡风险为无高血脂患者的17.622倍，吸烟的相对危险度为8.774，死亡风险为无吸烟患者的8.772倍，是心血管事件的危险因素，而使用替格瑞洛为使用氯吡格雷的相对危险度为0.032，为冠心病患者PCI术后患者长期生存的保护因素。
4. 讨论
国内外研究均已证实，CYP2C19基因中慢代谢的患者，PCI术后使用阿司匹林联合氯吡格雷抑制血小板作用较弱，患者再发心血管事件风险高，因此，近年来临床上通过检测患者的CYP2C19基因来实现合理优化抗血小板的用药方案[10]。对氯吡格雷中慢反应的患者，多采用出血风险小、抗血小板作用强的新型抗血小板药物替格瑞洛[11]。研究表明，替格瑞洛对血小板聚集的抑制作用，较氯吡格雷快速、强效、持久[12]。
本研究结果表明，与使用氯吡格雷相比，联合使用替格瑞洛对冠心病患者PCI术后再发心源性死亡、再次血运重建、急性心肌梗死的发生率的差异有统计学意义（P<0.05），说明替格瑞洛可以有效改善中等代谢基因的患者PCI术后再发生支架内血栓的发生。因而在PCI术后，在中等代谢基因的患者中，阿司匹林联合替格瑞洛是非常有必要的。而大量临床研究表明，与使用氯吡格雷相比，联合使用替格瑞洛，发生出血的发生率差异无统计学意义[13][14]，因而在中等代谢基因的患者中，在使用阿司匹林和替格瑞洛是值得推荐的。
综上所述，冠心病患者使用阿司匹林联合波立维在PCI术后预防心血管事件方面应用广泛，但对于CYP2C19基因检测结果为中等代谢型的患者，PCI术后使用阿司匹林联合新型抗血小板聚集药物替格瑞洛较氯吡格雷能更有效地减少心血管事件，不良反应发生率在短期内并没有明显差异，在临床上值得大力推广。不过，其有效性和安全性还有待于进一步多中心、大样本及长期随访观察。
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论文作者:郑小芳
论文发表刊物:《航空军医》2017年第4期
论文发表时间:2017/4/18
标签：患者论文; 术后论文; 格雷论文; 心血管论文; 事件论文; 阿司匹林论文; 基因论文; 《航空军医》2017年第4期论文;