【关键词】 甲状腺抗体，促甲状腺素，左甲状腺素，体外受精-胚胎移植
The Relationship of Antithyroid Antibodies Positiv and Outcomes of IVF Infertility Women
Shao-Min Huang 1*
1.The First Affiliated hospital of xiamen university，center of Reproductive medicine.
【Abstract】
Objective: To explore the effect of antithyroid antibodies (ATA) positive in outcomes of in vitro fertilization and embryo transfer (IVF) infertility women and in the changes of TSH degree.
Method: We retrospectively analyzed the change of thyroid function and the outcomes between the two groups. 72 women were included in the ATA+ group, and 387 women were included in the ATA- group. These women had in vitro fertilization (IVF) in our center from August 2016 to August 2018.
Result: There were no significant differences between ATA+ group and ATA- group about the concentration of TT3,TT4,FT3,FT4 before transferring the embryo (P>0.05), and TSH,TPO-Ab and TG-Ab had significant differences (2.53±1.22mIU/L VS 2.14±1.07mIU/L, P=0.012;124.23±196.31IU/mL VS 0.74±0.72IU/mL,P=0.000; 36.01±92.24IU/mL VS 0.33±1.04IU/mL,P=0.002). ATA+ group had no significant differences with ATA- group about embryo implantation, clinical pregnancy, live birth, miscarriage, premature delivery, gestational weeks, neonatal weight and height (P>0.05). Both ATA+ and ATA- treated groups with levothyroxine (LT4) had higher embryo implantation and clinical pregnancy (P<0.05).
Conclusion: After conceived, for antithyroid antibodies positive women, the degree of TSH may be raise to higher than 2.5 mIU/L, which is an hint to need to be treated. The antithyroid antibodies have no obviously effect on the outcomes of IVF infertility women, but the therapies of levothyroxine can evidently increase the embryo implantation and clinical pregnancy rate.
Key word: antithyroid antibody，thyroid Stimulating Hormone，levothyroxine，in vitro fertilization and embryo transfer
影响不孕不育的因素错综复杂，其中甲状腺功能异常和不孕之间关系受到日益关注。甲状腺功能和辅助生殖技术（assisted reproduction technology，ART）之间的关联的研究颇受重视。甲状腺自身抗体（antithyroid antibody，ATA）包括甲状腺过氧化物酶抗体（thyriod peroxidase antibody，TPO-Ab）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TG-Ab）。育龄女性中其患病率约为13%，不孕女性中约为19%[1]。ATA阳性女性中多数人甲状腺功能处于正常值内，但ATA的效价和血清中促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平有着密切联系[2]。ATA阳性对于甲状腺组织有一定的损伤，妊娠后母体内对于甲状腺激素的需求增加，代偿性提高甲状腺素的分泌。若此时，由于ATA对于甲状腺的损伤，导致甲状腺素分泌不足，可能会影响妊娠女性发生流产、早产和死胎等不良结局。本研究将ATA阳性和阴性的IVF-ET患者的妊娠结局进行比较，同时也将服用左旋甲状腺素钠和未服用患者的妊娠结局进行了比较，探讨ATA阳性对于IVF-ET患者妊娠结局的影响，以及左旋甲状腺素钠在其中的作用。
1材料和方法
1.1 研究对象
回顾性分析了2016年8月至2018年8月就诊我中心的IVF-ET患者，年龄范围28~40岁，如有以下情况者则被排除：a.明确诊断甲状腺功能减退或亢进；b.长期使用激素类药物；c.除甲状腺自身免疫疾病外的其他免疫性疾病（如类风湿性疾病，系统性红斑狼疮等）；d.未在我中心完成完整周期者或未移植者；e.接受赠卵或供精的患者。
1.2研究方法
1.2.1 .促排卵方案：所有不孕女性根据其自身激素及身体情况，给予不同控制性促排卵方案（controlled ovarian hyperstimulation，COH），包括长方案、短方案、、微刺激方案、黄体期促排方案、拮抗剂方案。促排卵降调节药物主要为重组人促卵泡激素（rFSH）、人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）、促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）和拮抗剂（gonadotropin releasing hormone antagonist）等。药物的剂量使用根据患者个体情况。根据患者意愿及胚胎情况，新鲜或解冻移植1-3个D3-D6的胚胎。移植后第11天检测血清β-HCG，≥30mIU/mL为妊娠，此后数日HCG降低至正常为生化妊娠；移植后28天左右行阴道B超检查，可见孕囊或胎心者为临床妊娠；发现孕囊后超声提示胎心消失或宫内未见孕囊，则为流产；流产和宫外孕需结合临床表现、超声检查和病理明确诊断。
1.2.2 分组：根据胚胎移植前甲状腺抗体TPO-Ab和（或）TG-Ab阳性分为ATA+和ATA-组。移植后10天到30天内，检测甲状腺功能，TSH＞2.5mIU/L，则给予左甲状腺素钠治疗，纳入治疗组；否则纳入未治疗组。L-T4补充剂量从25μg开始，检测甲状腺功能调整剂量，将TSH控制在2.5mIU/L以内。
1.2.3 血清激素的检测：甲状腺相关激素浓度采用化学发光ECLIA法测定，本中心甲状腺功能参考值，TPO-Ab：0-5.4 IU/mL，TG-Ab：0-4 IU/mL，超过上限值视为阳性；TSH：0.52-6.89mIU/L，TT3：1.08-2.49 nmol/L，TT4：66.9-145 nmol/L，FT3：3.69-6.79 pmol/l，FT4：8.25-14.23 pmol/l。
1.3 统计学分析
采用SPSS 21.0统计软件对计量资料进行t检验，计数资料以率表示进行χ2检验，P＜0.05，差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组患者基本情况比较
总人数为676人，其中ATA+组有127例，最终纳入72例106个IVF-ET周期，ATA-组有549例，纳入387例605个周期。本中心不孕女性甲状腺抗体阳性患病率为18.79%，甲状腺功能减退患病率为1.63%，亚临床甲状腺功能减退患病率为3.40%。ATA+和ATA-组患者的年龄、体重指数（BMI）、不孕年限、不孕因素和促排卵方案均无统计学差异（P＞0.05），表1。
2.2 两组患者治疗前后甲状腺功能比较
胚胎移植前ATA+组和ATA-组TT3、TT4、FT3和FT4均无差异（P＞0.05），TSH、TPO-Ab和TG-Ab有差异（2.53±1.22 mIU/L VS. 2.14±1.07 mIU/L，P=0.012；124.23±196.31 IU/mL VS. 0.74±0.72 IU/mL，P=0.000；36.01±92.24 IU/mL VS. 0.33±1.04 IU/mL，P=0.002）。依据是否给予左旋甲状腺素（levothyroxine，L-T4）分为治疗组和未治疗组，在ATA-组中治疗组TSH浓度要高于未治疗组（P=0.000），ATA+和ATA-未治疗组比较除TPO-Ab和TG-Ab外，其他各项均无统计学差异（P＞0.05），详见表2。
05
2.3 两组患者妊娠结局比较
ATA+组和ATA-组胚胎种植率、临床妊娠率、活产率、流产率、早产率、分娩孕周、新生儿体重和身长均无明显差异性（P＞0.05）。ATA+组妊娠后有24/72例患者TSH升高>2.5 mIU/L，较ATA-组中TSH升高者所占比例明显升高（33.3% VS 20.2%，P=0.020），ATA+组中治疗组种植率和临床妊娠率均高于未治疗组（P＜0.05），活产率、流产率及分娩孕周等均无明显差异（P＞0.05）；ATA-组中治疗组种植率、临床妊娠率和活产率均高于未治疗组（P＜0.05），流产率、分娩孕周及早产率等均无明显差异（P＞0.05）；ATA+组和ATA-组未治疗组比较各项妊娠结局均无明显差异（P＞0.05），治疗组比较也无明显差异（P＞0.05），详见表3。
3讨 论
甲状腺激素在妊娠过程中，能够促进胎儿生长发育。有文献报道孕妇甲状腺功能减退引起不良妊娠结局发生率增高[3]。本研究发现，胚胎移植前ATA+组TSH水平明显高于ATA-组，这种改变可能和TPO-Ab和TG-Ab对甲状腺的潜在损伤有关。TPO-Ab能够抑制TPO功能发挥而抑制甲状腺激素（thyroid hormone，TH）合成，负反馈引起较高浓度TSH，但仍然处于正常值范围内。我们区分是否给予左旋甲状腺激素治疗，主要是根据TSH是否超过2.5IU/L这一推荐值来确定的[4]。ATA+未治疗组TSH较ATA-未治疗组高，也提示甲状腺抗体阳性能够引起TSH浓度上升。
Toulis和Thangaratinam的荟萃分析认为ATA是ART失败的独立因素，ATA+女性发生流产风险是ATA-组的2-3倍[5,6]。Tan等人认为在行胞浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）女性中，ATA+对于妊娠结局并无明显影响[7]。近期Sakar等人的结论和Tan的结论相一致[8]。我们的结论是ATA阳性不能明显影响IVF女性妊娠结局，和后两者的结论相似。我们发现在ATA+组和ATA-组中，给予LT4治疗均能提高胚胎种植率和临床妊娠率，在ATA-组中还能够提高活产率。Vissenberg等人的回顾性队列研究发现，TPO-Ab阳性正常女性的活产率要低于TPO-Ab阴性女性（29% VS 51%，P=0.012），而TPO-Ab阳性LT4治疗组的活产率和TPO-Ab阴性组相比则无明显差异（60% VS 51%，P=0.500）[9]，甲状腺素能够提高胚胎质量，在妊娠后给予治疗，能够增强胚胎在子宫中的适应性和存活能力，提高种植率和临床妊娠率，甚至活产率。Silva等人的研究发现T4能够增加胎盘滋养层组织中血管生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF）含量及血管数量[10]，有利于胚胎的生长发育。TPO-Ab能够抑制甲状腺过氧化物酶（TPO）的活性，降低T3和T4的浓度及甲状腺素储备。妊娠后母体对于甲状腺素的需求量增加，ATA+女性可能存在分泌不足情况。外源性补充甲状腺激素不仅能补充额外需要量，还可以降低TPO-Ab水平[11]，有利于缓解对甲状腺的损伤，增加甲状腺素分泌。Gupta等人实验研究发现，外源补充甲状腺素能够抑制小鼠细胞免疫反应[12]。临床研究表明LT4能够降低桥本氏甲状腺炎患者的免疫性炎症，改善甲状腺功能[13]。杨俊娟等人临床研究发现，妊娠早期亚甲减患者补充LT4后，能够明显降低妊娠并发症的发生率[14]，ATA+在妊娠过程中可能会发展成为亚甲减，给予治疗能够较好妊娠结局。近期的一项研究还表明，母亲妊娠早期甲状腺功能障碍会影响孩子在青春期的学习能力[15]，李元宾等人的研究也表明母亲TPO-Ab阳性和后代智力、运动发育指数呈负相关性[16]，妊娠期间对于可能出现的甲状腺功能异常应积极治疗。虽然ATA阳性对于IVF女性妊娠结局无显著影响，但对ATA+或者TSH较高者应积极给予左旋甲状腺素治疗，获得较好妊娠结局。若同时联合小剂量泼尼松辅助治疗，可能会有更好的结果[17]。
【参 考 文 献】
[1]. Unuane D，Velkeniers B，Anckaert E，et al. Thyroglobulin autoantibodies: is there any added value in the detection of thyroid autoimmunity in women consulting for fertility treatment?[J]. Thyroid，2013，23(8): 1022-1028.
[2]. Prummel MF，Wiersinga WM. Thyroid peroxidase autoantibodies in euthyroid subjects[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2005，19(1): 1-15.
[3]. 刘芳, 陶芳标, 苏普玉, et al., 孕20周前母体亚临床甲状腺功能减退对不良妊娠否影响[J]. 实用儿科临床杂志, 2012. 27(8): 574-576.
[4]. De Groot L，Abalovich M，Alexander EK，et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab，2012，97(8): 2543-2565.
[5]. Toulis KA，Goulis DG，Venetis CA，et al. Risk of spontaneous miscarriage in euthyroid women with thyroid autoimmunity undergoing IVF: a meta-analysis[J]. Eur J Endocrinol，2010，162(4): 643-652.
[6]. Thangaratinam S，Tan A，Knox E，et al. Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence[J]. BMJ，2011，342: d2616.
[7]. Tan S，Dieterle S，Pechlavanis S，et al. Thyroid autoantibodies per se do not impair intracytoplasmic sperm injection outcome in euthyroid healthy women[J]. Eur J Endocrinol，2014，170(4): 495-500.
[8]. Sakar MN，Unal A，Atay AE，et al. Is there an effect of thyroid autoimmunity on the outcomes of assisted reproduction?[J]. J Obstet Gynaecol，2015: 1-5.
[9]. Vissenberg R, Fliers E, Post JAMVD, et al. Live-birth rate in euthyroid women with recurrent miscarriage and thyroid peroxidase antibodies[J]. Gynecological Endocrinology, 2015:1-4.
[10]. Silva JF，Ocarino NM，and Serakides R. Placental angiogenic and hormonal factors are affected by thyroid hormones in rats[J]. Pathology-Research and Practice，2015，211(3): 226-234.
[11]. Aksoy DY，Kerimoglu U，Okur H，et al. Effects of prophylactic thyroid hormone replacement in euthyroid Hashimoto's thyroiditis[J]. Endocr J，2005，52(3): 337-43.
[12]. Gupta MK，Chiang T，Deodhar SD. Effect of thyroxine on immune response in C57B1/6J mice[J]. Acta endocrinologica，1983，103(1): 76-80.
[13]. Krysiak R，Okopien B. The effect of levothyroxine and selenomethionine on lymphocyte and monocyte cytokine release in women with Hashimoto's thyroiditis[J]. J Clin Endocrinol Metab，2011，96(7): 2206-2215.
[14]. 杨俊娟，郭华峰，丁书贵，等. 孕早期合并亚甲减及其中TPOAb阳性孕妇治疗与否对围产结局的影响[J]. 中华妇产科学，2015，50(9): 652-657.
[15]. Pakkila FM，Mannisto T，Hartikainen AL，et al. Maternal and child's thyroid function and child's intellect and scholastic performance[J]. Thyroid，2015.
[16]. 李元宾. 妊娠期母体甲状腺自身免疫对后代智力发育影响的流行病学研究[D]. 2010，中国医科大学.
[17]. Litwicka K，Arrivi C，Varricchio MT，et al. In women with thyroid autoimmunity, does low-dose prednisolone administration, compared with no adjuvant therapy, improve in vitro fertilization clinical results?[J]. J Obstet Gynaecol Res，2015，41(5): 722-728.
论文作者:黄绍敏
论文发表刊物:《航空军医》2019年09期
论文发表时间:2019/11/25
标签：甲状腺论文; 甲状腺素论文; 阳性论文; 胚胎论文; 抗体论文; 激素论文; 女性论文; 《航空军医》2019年09期论文;