熊风卫 吴广胜（通讯作者）
石河子大学医学院第一附属医院 血液内科
摘要：目的 回顾分析我院2005年12月—2013年12月住院确诊的巨幼细胞性贫血患者临床特点。方法 通过回顾性分析病史及有关辅助检查结果，了解本院收治的200例巨幼细胞性贫血患者的临床特点。结果 巨幼细胞贫血患者男性102例，女性98例；MA中重度贫血共177例；外周血至少一系异常者198例；单一叶酸缺乏者34例，单一VitB12缺乏者108例；外周血胆红素的测定中，至少有一项异常者共144例；167例患者中122例糖类抗原15-3呈阳性。结论 巨幼细胞贫血患者整体性别无明显差异，主要为中老年人且主要为中、重度贫血，我院患者以VitB12缺乏为主。MA与糖类抗原15-3有一定的相关性。巨幼细胞性贫血治疗效果较好，但却对人体有较严重的潜在危害，有较深的研究价值，值得我们在日常生活中注意，预防该病的发生。
关键词：巨幼细胞贫血；叶酸；VitB12；糖类抗原15-3；胆红素
[Abstract]Objective To retrospectively analyse the clinical features of the inpatients who were diagnosised of megaloblastic anemia.The inpatients were in our hospital in 2005 December - 2013 December.Methods By retrospective analysis the medical history and relevant auxiliary examination results of the patients，to understand the clinical characteristics of the 200 cases patients with megaloblastic anemia who were treated in our hospital.Results The results of the megaloblastic anemia in patients are that there are male 102 cases and female 98 cases；Megaloblastic anemia total of 177 cases are moderate anemia and severe anemia；there are 198 cases of peripheral blood at least one abnormal；single folic acid deficiency there are 34 cases and single VitB12 deficiency there are 108 cases；the testing result of peripheral blood bilirubin，there are 144 cases of at least one abnormal in total casea；the patients with the positive of carbohydrate antigen 15-3 are 122 cases in 167cases who examined this kind of index.Conclusion No significant difference between the patients with megaloblastic anaemia of sex in conclusion.Megaloblastic anemia of patients are mainly adult and old people in our hospital，and the degree of anemia is moderate anemia and severe anemia，in our hospital the patients of megaloblastic anemia give priority to with VitB12 deficiency.Megaloblastic anemia and carbohydrate antigen 15-3 are related to a certain degree.Megaloblastic anemia has a better therapeutic effect，but this type of anemia which has potentially harmful to the human body is more serious，so it has a great value in research，and it is worth of our attention in our daily life to prevent the happening of this disease.
[Key word]Megaloblastic anemia；Folic acid；VitB12；CA15-3；Bilirubin
巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia，MA）是叶酸或维生素 B12缺乏或某些影响核苷代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸合成障碍所致的贫血[1]。MA是一个逐渐发展的过程，经历叶酸或维生素B12储备减少，代谢异常，最后才引起缺乏性贫血。在我国随着人口老龄化的加快，老年性贫血逐渐增多。巨幼细胞性贫血以往多见于经济不发达地区，与当地的地理环境和不良饮食习惯有关，现在我国人民生活水平普遍提高，但巨幼细胞性贫血仍有较高的发病率，其流行学、发病特点均发生变化。临床中患者多表现为头晕、免疫力低、易出血、纳差、肢端麻木、睡眠不佳、情绪低落等，血象可见贫血或白细胞及血小板低于正常值，形态学大多认为MA主要特点为骨髓幼红细胞生成并发生巨变。笔者对本院血液科2005年12月至2013年12月住院确诊的200例患者进行临床分析。
1 临床资料
1.1诊断标准
纳入标准：1、2005年12月—2013年12月在我科住院确诊的巨幼细胞性贫血患者的病例。2、诊断标准以张之南等编著的《血液病诊断及疗效标准》为准。
排除标准：除外甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退、慢性肝病、恶性肿瘤、血液病肿瘤及药物等引起的巨幼细胞性贫血。
1.2 年龄组成
我院血液科2005年12月—2013年12月收治确诊的200例MA患者，男性102例，女性98例，年龄16岁—100岁，中位年龄为63.7岁，见表1。
1.5.4外周血胆红素的检测
直接胆红素、间接胆红素均正常者56例；直胆正常者115例；直胆增高者85例；间胆正常者65例；间胆增高者134例；间胆降低者1例。
1.6 结果
根据SPSS17.0，应用计数资料多组构成比的比较的卡方检验，a=0.05，得出卡方值为17.05，p<0.05，差异有统计学意义，说明不同年龄组性别构成有差异。根据SPSS17.0，应用等级资料两独立样本比较的Wilcoxon秩和检验方法，a=0.05，得出Z=-0.978，p=0.328>0.05，差异无统计学意义，说明不同性别整体之间没有差异。
在发病原因中，慢性胃炎和饮食差者共159例，占79.5%，占整体患者的绝大多数。这也解释了MA患者大多数为中老年的原因。
缺铁性贫血也与膳食不当有相当大的关系，但在200例MA患者中，混合性贫血者共12例，占全部的6%。虽然MA与缺铁性贫血都与饮食、营养物质的吸收相关，但二者的致病因素又具有相对独立性。
MA患者外周血三系几乎均有异常，在此200例患者中，红细胞、白细胞、血小板均正常者只有2例，但这2例患者的血红蛋白均较正常值低，且骨髓象为巨幼贫改变。其中红细胞异常最为常见，表现为计数减低，共有194例，占97%。根据SPSS17.0，应用多样本非参数检验方法，卡方值为73.67，α=0.05，得出P<0.05，差异有统计学意义，说明巨幼贫病人中叶酸与VitB12的缺乏对红细胞、白细胞及血小板的影响不同。
在MA患者的实验室检查结果中可得知，MA患者中、重度贫血共有177例，占88.5%。在叶酸与VitB12的检测中，至少有一项减少者共有169例，占了84.5%，其中有叶酸缺乏者占30.5%，VitB12缺乏者占67.5%。根据SPSS17.0，应用多样本非参数检验方法，α=0.05，得出卡方值为4.24，p=0.375>0.05，差异无统计学意义，说明叶酸与VitB12的缺乏程度在各种贫血的程度中无差异。
167例MA患者中122例糖类抗原15-3呈阳性，占73.1%。根据SPSS17.0，计数资料应用四格表相关分析，a=0.05，根据表格4得出 x2=16.129，p=<0.001，说明叶酸与CA15-3检查结果有关，列联系数=0.297，叶酸与CA15-3检查结果正相关，叶酸不缺乏时CA15-3阳性的可能性越大。表格5得出 x2=22.055，p=<0.001，说明维生素B12与CA15-3检查结果有关，列联系数=0.342，维生素B12与CA15-3检查结果正相关，维生素B12缺乏时CA15-3阳性的可能性越大。
在外周血直接及间接胆红素的测定中，至少有一项异常者共144例，共占72%。
2讨论
叶酸的各种活性形式做为辅酶为DNA的合成提供一碳基团，如若叶酸缺乏，则导致DNA的合成过程受阻，DNA合成障碍，进而影响DNA的复制进程。在DNA的合成过程中亦有依赖VitB12才能发挥活性的酶。故当体内叶酸与VitB12缺乏时易DNA合成障碍，而RNA合成所受影响不大，致使细胞内DNA/RNA比值减小，造成细胞的体积增大，胞核发育滞后于胞浆，造成巨幼样改变。而叶酸主要来源于新鲜的蔬菜、肉类和水果等食物中；VitB12主要来源于乳品、肉、蛋及动物的内脏。由于中老年人因消化功能降低、一些慢性病影响食欲、偏食（食用肉、蛋、乳制品等较少）及烹饪方法不当等原因，导致叶酸与VitB12吸收较少，不能满足人体正常需要而易出现MA，但是巨幼细胞贫血时DNA合成障碍可累及黏膜上皮组织，影响口腔和胃肠道的功能，恶性循环可导致老年贫血病人病情加重[2-3]。而在我院搜集的病例中可得知又以缺乏VitB12为主，而有报道称VitB12缺乏所致者很少见[4]，上海地区统计也以叶酸缺乏多见[5]，但孙致信[6]等报道结果与我们的一致，前文已述及此200例病例的发病原因，与相关文献[4-6]报道的一致，并无特殊性，但我地区巨幼细胞性贫血患者以缺乏VitB12为主，可能不同地区间存在差异。
在叶酸与VitB12缺乏分别引起的MA中，叶酸缺乏引起的中度贫血发生率低于VitB12，而引起的重度贫血发生率高于VitB12。这告诉我们尤应重视对于体内叶酸的检测以及缺乏时及时补充。而叶酸较多来源于绿叶蔬菜类，烹饪过度时往往导致易导致它的流失，故应注意烹饪方式。
巨幼细胞性贫血为叶酸与VitB12的补充治疗，效果明显，预后较好，因而及时发现为预防该病发生的根本。但大剂量叶酸对只缺乏VitB12的患者会有不良作用[7]。故未获得维生素检查数据而实行补给治疗时，须要小心施用最低剂量的叶酸。
MA贫血以中重度为主，而贫血具有很多危害。联合国世界卫生组织最近经过对全球人体素质和平均寿命进行测定，对年龄的划分标准作出了新的规定。该规定将人的一生分为5个年龄段，即：44岁以下为青年人，45岁至59岁为中年人，60岁至74岁为年轻的老人，75岁至89岁为老年人，90岁以上为长寿老年人。该组病例中患者的中位年龄为63.7岁，主要为老人。老年贫血的高发病率很大程度上提示其他疾病在老年人的高发病率，更重要的是在患有其他慢性基础疾病时的贫血可能增加死亡风险，在一组老年心力衰竭患者研究数据中显示[8]：当患者血红蛋白（Hb）低于正常时其总体临床症状的严重程度、病死率均高于Hb正常患者。大量医学文献也证实老年人即使轻度贫血也会广泛影响老年人的机体功能和生活质量[9]。故中老年人更应注重生活质量。
另一方面由于叶酸或VitB12缺乏，细胞分化成熟异常，在骨髓中过早凋亡，引起全血细胞减少和无效造血。在此搜集的病例中有99%的患者外周血至少有一系异常，其中三系均异常者占45.5%。叶酸或VitB12缺乏影响DNA的合成，而红细胞、白细胞及血小板的合成均有DNA的合成过程。但在实际情况中，MA对红细胞的影响最大，红细胞异常者为97%，白细胞为63.5%，血小板为59%，三者差别较大。在对MA 患者的临床治疗中发现，经叶酸、维生素 B12治疗后，两系或三系异常的阳性率明显减低，白细胞、血小板恢复较快，这与血小板及白细胞产生的周期较红细胞短有关[10]，根据形态学特点可把MA 分成以粒系巨变为主、以红系巨变为主、以红系和粒系均巨变为主三大类[11]。DNA合成障碍对红系影响较大可能也与细胞周期相关。
在167例检测肿瘤标记物的患者中有122例糖类抗原15-3（CA15-3）呈阳性，比率高达73.1%，与蒋锐[12]等报道的相符合，CA15-3在巨幼贫患者中有不同程度的升高。糖类抗原15-3是乳腺细胞上皮的糖蛋白变异体，对乳腺癌具有明显的肿瘤和器官特异性，是乳腺癌的最佳肿瘤标记物[13]。而对于CA15-3与巨幼细胞性贫血及消化系统疾病之间的联系并未见到相关文献报道。在此病例的研究中经统计学分析得出叶酸与CA15-3检查结果正相关，叶酸不缺乏时CA15-3阳性的可能性越大；维生素B12与CA15-3检查结果正相关，维生素B12缺乏时CA15-3阳性的可能性越大这个结论，近来研究指出叶酸和VitB12缺乏可干扰DNA和RNA 合成，促进肿瘤细胞的进展，故与某些癌症的进展关系密切。而MA是由于叶酸和/或VitB12缺乏而引起，CA15-3在MA患者中又高表达，CA15-3又是乳腺癌的最佳肿瘤标记物，那么叶酸和VitB12与乳腺癌是否相关也未见相关文献报道。
在外周血胆红素的测定中，至少有一项增高者共占71%。胆红素值的异常与MA患者体内存在无效造血及溶血密切相关。其机制为叶酸或维生素B12 缺乏导致造血细胞DNA合成障碍，核浆发育不平衡，使得分化中的巨幼细胞发生成熟前死亡，从而引起无效造血和溶血，因此导致胆红素值异常。
另外巨幼细胞性贫血与骨髓增生异常综合征有共同之处，都可为大细胞性贫血，骨髓象也都可能存在一系或多系的病态造血，故在诊断巨幼细胞性贫血时，尤其检测叶酸与VitB12正常时，应注意与骨髓增生异常综合征相鉴别。巨幼细胞性贫血有自己的致病特点，其典型骨髓象为增生活跃或明显活跃，骨髓铁染色常增多。造血细胞出现巨幼变：红系增生显著，胞体大，核大，核染色质疏松细致，胞浆较胞核成熟，呈“核幼浆老”；粒系中可以看到巨中、晚幼粒细胞，巨杆状核粒细胞，成熟粒细胞分叶过多；巨核细胞体积增大，分叶过多。并且巨幼细胞性贫血对叶酸与VitB12的补充治疗效果较好。另外骨髓增生异常综合征一般有染色体的异常，如5q-、7 q-等。
有资料显示[14]叶酸和维生素B12缺乏的发生率在60 岁以上的老年人中不低于5%，老年人巨幼细胞性贫血约占老年人血液病的4%[15]。据有关研究表明，贫血是老年患者独立的危险因素，即便是轻度贫血也可能导致机体功能损伤和死亡率升高[16]。因此巨幼细胞性贫血虽为一种常见病，治疗效果较好，但却对人体有较严重的潜在危害，有较深的研究价值，值得我们在日常生活中注意，预防该病的发生。
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论文作者:熊风卫,吴广胜（通讯作者）
论文发表刊物:《健康世界》2015年3期供稿
论文发表时间:2015/10/28
标签：叶酸论文; 细胞论文; 患者论文; 性贫血论文; 胆红素论文; 异常论文; 老年人论文; 《健康世界》2015年3期供稿论文;