（昆明市儿童医院；云南昆明650000）
【关键词】阵发性睡眠性血红蛋白尿，再生障碍性贫血，AA-PNH综合征，儿童；
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）22-0272-02
再生障碍性贫血（再障，AA）在儿童血液疾病中较为常见，阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）发病相对较低，两者常需相互鉴别诊断，且两者在一定条件下可相互转化；但再生障碍性贫血-阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征（AA-PNH综合征）在儿童发病中占比极低，我科近5年来共收治3例，以其中1例为例，报告简介如下：
1.病例简介
患儿男， 7岁，主诉：发现皮肤出血点1周，鼻衄、发热伴咳嗽3天由急诊收治入院。查体： T37.1℃，R22次/分，HR96次/分，血压9O/60 mmHg ,发育可，精神及反应可，中-重度贫血貌，右眼球结膜下少许出血，全身皮肤散在瘀斑，浅表淋巴结无肿大，心肺查体 (-)，腹软，肝脾肋下未触及明显肿大，病理征-。既往体健，无结核、肝炎病史，父母体健，无恶性血液病及恶性肿瘤家族史。实验室检查：入院前急诊血常规：白细胞总数2.88×10＾9/L，淋巴细胞占比83.5%，单核细胞占比4.9%，红细胞计数1.72×10＾12/L，血红蛋白56g/L，血小板4×10＾9/L，网织红细胞绝对值0.0055×10＾12/L，占比0.32%；血涂片：未检出中毒颗粒、异形淋巴细胞及幼稚细胞。凝血功能：基本正常。入院后：尿常规未见明显异常，腹部B超、心电图、心脏彩超、头颅、胸部CT未见明显异常，抗核抗体、Coomb’s阴性，血生化、免疫未见明显异常，EB（DNA）1.32×10＾4IU/mL。胸骨骨髓涂片诊断意见：再障不排除；骨髓流氏：未检测到明显急性白血病和高危MDS相关免疫表型异常证据；外周血高敏PNH：检测到PNH克隆；髂后骨髓活检结论：骨髓增生减低，不排除再障-PNH综合征。综合患儿病史、查体及实验室检查，临床给予诊断为再障-PNH综合征（AA伴PNH表达）。住院后予输注红细胞、血小板纠正贫血、预防出血，向患儿家长交待病情，建议患儿暂口服泼尼松、环孢素A、雄激素、复方皂矾丸等治疗，如有条件，及时行骨髓移植治疗。
2．讨论及复习
2.1 再障
再障是由多因素所致的一组骨髓造血功能衰竭综合征，以外周血全血细胞减少和骨髓造血细胞增生减低为特征，临床主要表现为出血、贫血和感染[1]。目前确切病因虽尚未明确，但其发病可能与病毒感染、射线、化学药物、遗传因素等有关。近来儿童再障发病率渐升高，3岁以下再障亦不少见。分类上，根据骨髓衰竭的严重程度分为重型和非重型再障；根据临床病程进展情况分为急性、慢性再障[1]。
再障诊断标准：1）血象：全血细胞减少，淋巴细胞相对增多，网织红细胞减少；2）骨髓象:至少一个部位骨髓造血细胞增生减低或重度减低，伴非造血细胞增多；如骨穿部位提示骨髓增生活跃，需有淋巴细胞相对增多、巨核细胞明显减少；骨髓活检显示造血组织减少，伴脂肪组织增加；3）除外引起全血细胞减少的其他疾病，如MDS、PNH、急慢性白血病、肿瘤疾病骨髓浸润、骨髓纤维化、急性造血功能停滞、自身抗体介导的全血细胞减少等。
2.2 PNH
PNH发病率低，约为 1/1 0＾6-5/1 0＾6，可有以下三种典型临床表现：全血细胞减少、血管内溶血和血栓形成，虽然这三种疾病可作为临床诊断的主要参考依据，但其名称只能涵盖PNH的一个特点，仍不能揭示该病病生理及临床的复杂性[2]。目前最广为接受的理论是 PNH克隆可以逃避免疫介导的造血系统破坏 [3]；最近也有科学研究[4]认为 PIG-A突变的骨髓干细胞克隆性扩增只是一种随机现象，称其为“中立选择”理论，并通过建立的数学模型模拟了PIG-A突变基因随机的在骨髓干细胞池中成为优势克隆的过程，而这恰好可以解释 PNH较罕见而 PIG-A突变却常见的原因。
根据主要临床表现的不同，PNH分为以下三类： 1) 亚临床PNH：PNH细胞+，但无溶血等临床表现，比如伴有 GPI缺陷细胞的AA或MDS [5]，2）经典PNH:以溶血为表现,骨髓造血基本正常, 3）伴有骨髓异常的PNH：经常合并AA或MDS。阵发性急性血管内溶血是PNH最经典的临床表现，溶血的严重程度，与 PNH细胞克隆的数量规模及补体活性水平高低相关。全血细胞减少虽也常见症状，但事实上 PNH患者最终会发展成为AA[6]；有研究也发现，再障患者中也常可以发现 PNH克隆[7]。因此，我们高度怀疑，AA和 PNH也许就是临床表现不同的同一疾病，即所谓的AA-PNH综合征，故有学者进一步指出，由于其骨髓造血细胞质和量均与其他溶血性疾病不同， PNH必须被理解为一种骨髓造血异常性疾病 [7]。从某种角度看，PNH可能是AA患者机体对该病进展的代偿性反应，即通过 PNH克隆制造一定数量的成熟血细胞，即便这种克隆可能导致其他的问题。
2.2.1PNH实验室检查：1）血象：约半数患者提示全血细胞减少，贫血程度不一，网织红细胞比例增高，但可能不像其他溶血性疾病明显，2）骨髓象：多数增生活跃或明显活跃，红系增生旺盛，少数可表现为病态造血。3）骨髓造血细胞培养：骨髓增生可，但骨髓细胞培养粒-单核系祖细胞、红系祖细胞等集落数比正常骨髓少。4）血管内溶血试验可呈阳性，有血尿者尿含铁血黄素及尿潜血阳性。5）针对PNH红细胞对补体敏感及缺少GPI蛋白的试验检查：①糖水溶血试验，本试验敏感性高，可做初筛试验，其缺点是易出现假阳性反应。②酸化血清溶血试验(Ham试验)，本试验有较强的特异性，为诊断PNH的主要依据。③蛇毒因子(CoF)溶血试验，本实验特异性亦较强，敏感性比糖水试验略差，比Ham试验强。④PNH异常血细胞的检测和定量，PNH异常血细胞膜上缺乏GPI连接蛋白，可以用有关抗体结合流式细胞技术检测出缺乏这些膜蛋白的异常细胞。在GPI连接蛋白中，CD55、CD59存在于所有系列的血细胞中，且与临床关系密切，故常将这两种蛋白缺失作为PNH克隆的标记。
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2.2.2PNH诊断标准：
1)临床表现符合PNH，2)实验室检查: 糖水溶血试验、Ham试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)、蛇毒因子溶血试验等项试验中凡符合下述任何一种情况，即可诊断。a.两项以上阳性,b.一项阳性，但需具备下列条件：a有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现，b两次以上阳性，或一次阳性，但操作正规、有阴性对照、结果可靠、即时重复仍阳性者，c能除外其他溶血性疾病，特别是自身免疫性溶血性贫血、遗传性球形/椭圆球红细胞增多症、G-6-PD缺乏症所致的溶血等。3)流式检查：外周血中CD55或CD59阴性红细胞或中性粒细胞>10%(5%-10%为可疑)。临床表现符合，实验检查结果具备1项或2项者皆可诊断。
2.3 AA-PNH综合征
共４种表现及诊断标准[9] [10]：1）AA-PNH综合征：以全血细胞减少发病，呈现AA的验室检查和临床表现。PNH确诊检查阴性，经常规治疗后达到临床缓解或治愈，但部分病例会再次发病，后转化为PNH的临床表现。2）AA伴有PNH：全血细胞减少，网织红细胞不增高，淋巴细胞相对增多，但部分病例骨髓增生活跃，红系细胞比例增多，临床为典型AA，但Ham试验阳性。3）PNH伴有AA：全血细胞减少，网织红细胞正常或稍高，骨髓增生大多低下，偶有血红蛋白尿发作，Ham试验阳性，但骨髓活检支持再AA。4）PNH-AA综合征：以血红蛋白尿发作为典型表现，Ham试验阳性，骨髓符合增生性贫血，但在长期病程中转变为AA，骨髓象与血象均呈现AA的表现，无血红蛋白尿发作，PNH确诊试验阴性。
2.4治疗
1输血及支持治疗；2 药物治疗：糖皮质激素，免疫抑制剂（如抗胸腺球蛋白、环孢素A等），雄激素，细胞膜稳定剂，促进造血的中药及中成药（如复方皂矾丸），化疗；PNH的治疗尚有抗补体治疗药物 (如艾库组单抗)，但抗补体治疗从机制上有保护PNH克隆的作用 [11]；3骨髓移植仍是唯一的根治方法 [12][13]。
AA伴PNH表达或AA-PNH综合征儿科较罕见，且以溶血为首发症状者较少，客观上增加了误诊率。但大龄组儿童及青春期者发病率远高于小年龄组，以及 GPI缺陷者要多于临床 PNH患者等因素都提示儿科医生应警惕本病。
参考文献
［１］ 张之南，郝玉书，赵永强，等．血液病学［Ｍ］．２版．北京：人民卫生出版社，２０１１：４６２－４６２。
[2] 孙莺心，何广胜．阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断现状与展望［Ｊ］．中国实验血液学杂志，２０１２，２０（５）：１２６７－１２７１。
[3] Parker CJ. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria [J]. Curr Opin Hematol, 2012, 19(3): 141-148。
[4] Dingli D, Luzzatto L, Pacheco JM. Neutral evolution in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105 (47): 18496-18500。
[5] Parker C, Omine M, Richards S, et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria [J]. Blood, 2005, 106(12):3699-3709。
[6] Risitano AM. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria [J]. Immunobiology, 2012, 217(11): 1080-1087。
[7] DeZern AE, Symons HJ, Resar LS, et al. Detection of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones to exclude inherited bone marrow failure syndromes [J].Eur J Haematol, 2014, 92(6): 467-470。
[8] Scheinberg P, Steensma DP. Acquired marrow failure syndromes: aplastic anemia, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, and myelodysplastic syndromes [J]. American Society of Hematology Self-Assessment Program, 2013, 2013: 451-480。
［9］ 中华医学会血液学分会红细胞疾病学组．阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国专家共识［Ｊ］．中华血液学杂志，２０１３，３４（３）：２７６－２７９。
［10］ 王永才，朱杰，王敏，等．ＣＤ５５、ＣＤ５９、ＣＤ３４对ＡＡＰＮＨ早期诊断研究应用［Ｊ］．中国免疫学杂志，２００５，２１（７）：５５３－５５６。
[11] Marti-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, et al. Eculizumab for treating patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria [J].Cochrane Database Syst Rev, 2014, 10: CD010340。
[12] Vieira RPG, Alencar LP, Mendes GNN, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: report of suboptimal response to the use of eculizumab [J]. Int Arch Med, 2015: 8。
[13]再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识（2017版）[J].中华血液学杂志.2017,38（01）：1-5。
论文作者:桑宝华
论文发表刊物:《医师在线》2018年11月22期
论文发表时间:2019/4/2
标签：骨髓论文; 血细胞论文; 红细胞论文; 蛋白尿论文; 综合征论文; 细胞论文; 阳性论文; 《医师在线》2018年11月22期论文;