大连市友谊医院神经内科 辽宁大连 116001
摘要：目的 研究重复经颅磁刺激（r-TMS）对脑卒中神经功能恢复、焦虑抑郁情绪的影响。方法 选取符合入组标准并完成研究的脑梗死急性期患者70例，分为对照组34例和r-TMS治疗组36例。所有患者均给予常规药物治疗和康复训练，r-TMS治疗组则在非受累侧初级运动皮质区（M1区）进行1Hz的r-TMS治疗，对照组给与假刺激。于治疗前、治疗后1个月、3个月进行修正Rankin量表（mRS）、美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）、汉密尔顿焦虑抑郁评分（HAMA、HAMD）并进行统计分析。结果 1）对照组和r-TMS治疗组治疗后1个月、3个月 mRS、NIHSS、HAMA、HAMD均有显著改善。2）r-TMS治疗组治疗后1个月、3个月 mRS、NIHSS较对照组明显降低有显著性差异。3））r-TMS治疗组较对照组治疗后1个月、3个月 HAMA、HAMD评分无显 著差异。结论 r-TMS治疗有助于脑梗死后神经功能缺损的恢复。
关键词：脑梗死；经颅磁刺激（r-TMS）；神经功能缺损
脑梗死目前依然是高发病率、高致残率的疾病，统计显示脑梗死存活病例中80%存在不同程度的功能残疾，包括运动康复等多种方法通过神经细胞的可塑性促进患者的神经网络重塑，促进神经功能的恢复。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation r-TMS）作为新兴的神经细胞外刺激技术，可通过刺激皮层靶点区域来调控神经网络的状态，改善脑梗死后患者运动、认知、情绪等方面的功能缺损。本研究选择脑梗死急性期患者70例，36例患者在常规药物、康复训练的基础上给与r-TMS治疗，观察其对患者神经功能、情绪的治疗效果及安全性。
1资料与方法
1.1一般资料
收集2014年3月-2016年12月我院神经内科住院的符合下述入组标准的脑梗死急性期患者72例（完成70例），随机分为对照组（入组35例，完成34例）和r-TMS治疗组（入组37例，完成36例），纳入统计70例，两组的基线情况如表1，两组的年龄、性别、合并疾病、本次发病前修正Rankin量表（mRS）、美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）、汉密尔顿焦虑抑郁评分（HAMA、HAMD）评分等无显著差异（P>0.05）。
1.1.2入组及排除标准
1.1.2.1入组标准：1）符合1995年全国第四届脑血管病会议提出的脑梗死诊断标准，发病1周内。2）年龄45-85岁，能配合评估、常规功能康复和r-TMS治疗者。3）签署知情同意书。
1.1.2.2排除标准：1）病情严重，严重的认知及交流障碍，不能配合评估、常规功能康复及r-TMS治疗者；2）既往有癫痫、脑出血史，有严重的心、肺、肝、肾等重要脏器功能衰竭者及有颅高压症状者，治疗前脑电图可见痫样波者，临床评估有高度痫性发作风险者；3）体内有金属异物者；4）本次接受过溶栓治疗或参加其他临床试验的患者。5）研究期间再发脑卒中。
1.2研究方法
1.2.1所有研究对象均按照《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2014》给予急性期药物治疗、健康教育、功能康复。2周后按照《中国急性缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》给与二级预防并继续神经功能康复治疗3个月。
1.2.2r-TMS治疗组：选用Magpro r30型磁刺激仪，线圈直径为12.5 cm，最大刺激强度可达4T。线圈水平放置于刺激部位患侧第一躯体皮质运动区（M1）处，刺激强度为80％MT，刺激频率为1Hz，每次给予600次刺激，1次／日。
1.2.3对照组：设备参数同上，线圈垂直放置于M1区刺激部位（将产生无效刺激），刺激强度为80％MT，刺激频率为1Hz，每次给予600次刺激，1次／日。两组均治疗3个疗程，每月1个疗程，连续14天为一个疗程。记录治疗过程中的不良反应。
1.2.4两组均随访3个月，监督并指导其服药、康复、r-TMS治疗。
1.3评价指标
两组均在入组时、治疗1个月、3个月时进行NIHSS、mRS、HAMA、HAMD测评。
1.4统计学处理
采用SPSS19.0统计软件对实验结果进行统计学处理。计量资料用（均数±标准差）表示，两组患者治疗前、治疗后1个月、3个月比较采用配对样本的t检验；组间均数比较采用单因素方差分析，以P<0.05示差异有统计学意义。
2结果
2.1不良反应及研究依从性观察：对照组入组35例，完成研究34例，1例因出现头痛、头晕反应而退出，2例出现短暂头晕，2-3天缓解，不良反应发生率8.5%。r-TMS治疗组入组38例，完成研究36例，1例因治疗后出现胸闷心悸症状退出，1例因头痛退出，2例出现轻度头痛、头晕，持续2天自行缓解，不良反应发生率10.5%。两组患者均未出现癫痫发作。治疗组与对照组相比，不良反应发生率相当，无显著统计学差异（P>0.05）。
2.2对照组治疗前、治疗后1个月、3个月NIHSS、mRS、HAMA、HAMD比较
对照组治疗前、治疗后1个月、3个月NIHSS、mRS、HAMA、HAMD评分情况及统计结果见表2，可见对照组在给与药物治疗、康复训练和假刺激后，神经功能缺损评分（NIHSS）呈现持续显著改善趋势。
治疗后1个月同治疗前相比mRS评分显著降低，显示常规药物和康复治疗对脑梗死后功能损害和生活能力的显著改善作用。治疗后3个月同1个月相比有降低，但无显著差异。在情绪方面，治疗后较治疗前的焦虑、抑郁程度改善，抑郁改善较明显，远期焦虑改善幅度减小，无统计学差异。
2.3 r-TMS治疗组治疗前、治疗后1个月、3个月NIHSS、mRS、HAMA、HAMD比较
r-TMS治疗组治疗前、治疗后1个月、3个月NIHSS、mRS、HAMA、HAMD评分情况及统计结果见表3。
注：1：治疗后1个月同治疗前比较。2：治疗后3个月同治疗前比较。3：治疗后3个月同治疗后1个月比较，#：P>0.05；*：P<0.05；**：P<0.01
在常规药物、功能康复基础上给与磁刺激治疗3个疗程，可见治疗后较治疗前NIHSS评分及mRS呈持续显著改善，同时情绪方面焦虑、抑郁评分也有显著降低。
2.4对照组、r-TMS治疗组在治疗后1个月、3个月时NIHSS、mRS、HAMA、HAMD的比较
对照组、r-TMS治疗组在治疗后1、3个月NIHSS、mRS、HAMA、HAMD评分情况见表4，可见治疗后1个月、3个月两个节点上r-TMS治疗组
注：1：治疗后1个月同治疗前比较。2：治疗后3个月同治疗前比较。3：治疗后3个月同治疗后1个月比较。*：P<0.05；**：P<0.01
NIHSS和mRS评分均显著低于对照组，且3个月时显著性更明显。对于焦虑抑郁情绪的干预作用，两组在各个节点均未见显著差异。
3讨论
经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）作为一种神经电生理技术是1985年由英国Barker 教授最早提出并应用于中枢神经系统疾病的诊断、临床评估[1]。1992 年美国制造了第一台重复经颅磁刺激仪（r-TMS），r-TMS 是指重复进行成串的规律性TMS脉冲刺激，可双向调节大脑皮质兴奋性[2]，改变刺激区域大脑皮质的代谢及脑血流[3，4]，调整突触的神经递质的传递及基因表达水平等[5]，促进神经功能的恢复，通过上述机制对被刺激的大脑皮质的局部及远隔区域神经功能起到干预和调控的作用。
脑梗死后脑功能受损主要有两方面原因：（1）受损侧大脑自身兴奋性降低；（2）来自健侧大脑半球的抑制，两侧大脑半球之间存在竞争抑制过程。而r-TMS通过增强患者患侧半球兴奋性或抑制健侧半球兴奋性，使双侧大脑半球之间的兴奋性达到平衡，从而提高脑梗死患者的运动功能。目前对于脑梗死后神经功能损伤的r-TMS操作参数仍未达到统一，大量的研究进行了不同频率、不同强度、不同部位的刺激参数以及θ 爆发刺激下治疗效果和安全性的研究，并发现高频（≥5Hz）r-TMS 刺激可增强大脑皮质M1 区的兴奋性，低频（≤1Hz）r-TMS 刺激可降低大脑皮质的兴奋性[6，7]。
本研究采用低频刺激（1Hz）患者健侧大脑皮质M1区，降低其兴奋性，进而降低其对患侧大脑皮质的过度抑制，从而提高患侧大脑皮质M1区的兴奋性，提高神经运动功能。本文的研究结果显示无论对照组还是治疗组，治疗后1个月、3个月的神经功能和生存状态均有显著改善，提示规范的药物治疗、神经功能康复训练可以有效的改善患者的整体病情，应该在临床上积极应用，保证每位卒中患者的恢复。本文研究结果还显示r-TMS治疗组同对照组相比，治疗后1个月、3个月的神经功能和生存状态恢复更好，且有显著统计学意义，证明低频刺激（1Hz）患者健侧大脑皮质M1区可以通过交互抑制机制提高患侧大脑皮质M1区的兴奋性，进一步促进神经功能的恢复，为脑梗死后功能康复提供了新的治疗途径。且两组不良反应发生率相当，证明经过严格筛选的病例接受低频r-TMS治疗是安全的。
对于焦虑抑郁障碍的治疗是r-TMS最早临床应用的领域，对于抑郁障碍的疗效肯定。对于卒中后抑郁的人群，我国学者何予工等采用r-TMS、r-TMS联合抗抑郁药物治疗轻中度卒中后抑郁患者，发现均降低了患者的HAMD评分，但未见r-TMS治疗同药物治疗疗效的差异[8]；本研究的结果显示对照组和r-TMS治疗组在干预后其汉密尔顿焦虑、抑郁评分均有显著降低，对照组和r-TMS治疗组之间并未见到显著性差异，提示本研究中情绪的好转主要源于神经功能良好的恢复给患者的间接的正性反馈，而对患者健侧大脑皮质M1区给与低频刺激并未对患者情绪相关神经环路产生直接影响，故对患者情绪障碍未见到额外的改善效果。本研究同以往国内何予工团队研究结果不一致的原因在于本研究刺激部位系健侧大脑皮质M1区，而非传统的情绪障碍区域----背外侧前额叶[8]。
随着临床应用和研究的深入，经颅磁刺激（r-TMS）技术的应用范围也不断扩展，对于皮层不同部位、不同频率、强度和持续时间的刺激可以对皮层的兴奋性进行双向调节，进而影响相应神经环路的功能和状态，对多种中枢神经系统功能障碍导致的疾病产生调节、治疗作用。对于脑梗死后康复的应用是近年来的热点，在规范的药物、神经功能康复训练的同时联合r-TMS治疗，安全无创，可以取得更好的临床预后。
通讯作者简介：李晓红，辽宁大连人，医学硕士，主任医师，研究方向帕金森病
参考文献：
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[8]何予工，李鹏.重复经颅磁刺激对脑卒中后抑郁患者抑郁情绪、睡眠障碍及日常生活活动能力的影响[J].中华物理医学与康复杂志，2015，37（5）：361-364.
注：★此研究为大连市卫计委科研课题资助
论文作者:李晓红（通讯作者）,钟晓明, 郎晓岚
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2017年第10期
论文发表时间:2017/8/23
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