李彩芳
（柳州市妇幼保健院 广西柳州 545001）
【摘要】轮状病毒（RV）为双链RNA病毒，是小儿腹泻最常见的病原体。RV感染不但能引起胃肠道症状，还能引起肠道外系统的病变。RV腹泻及RV血症的发病机制与多种因素有关，但尚不完全明确。RV腹泻可能与肠道神经系统紊乱、肠道吸收功能失调、非结构蛋白NSP4、热休克蛋白hsc70、细胞胞间结构损害等有关，RV毒血症可能与RV通过血液或（和）淋巴播散或免疫因素有关。
【关键词】轮状病毒；婴幼儿感染性腹泻；病毒血症；发病机制
【中图分类号】R373 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）18-0001-02
轮状病毒（RV）是婴幼儿腹泻最常见的病毒，在全球，每年有近1.2亿患儿感染RV，其中93%发生在5岁以下的小儿（尤其是6～24月婴幼儿），每年有近60万的患儿死于重症RV感染性胃肠炎，80%死亡患儿发生在发展中国家[ 1 ] 。RV腹泻已经成为发展中国家婴幼儿死亡率仅次于肺炎的疾病，排在患儿死亡原因第二位[ 2 ] 。RV不仅引起呕吐、腹泻等肠道反应，还能引起发热、脑炎、上感及癫痫等肠道外症状，国外有研究表明在腹泻患儿小肠粘膜上端存在RV[ 3 ]，此研究在RV感染患儿血液标本中发现RV抗原和RNA，表明RV发病机制累及肠外及抗原血症在RV发病机制中的重要作用。目前国内外对RV感染发病机制和预防的研究不断深入，并取得相应进展。本文就RV腹泻和RV血 症机制及预防进展作一综述。
1.RV引起肠道内症状的发病机制
RV引起肠炎的机制尚未明确，过去观点认为RV感染破坏致小肠粘膜上皮细胞、小肠绒毛成熟上皮细胞脱落、乳糖酶缺乏、乳糖吸收障碍、细菌对乳糖的分解及肠腔内渗透压升高，最后引起水、电解质分泌及渗透性腹泻和功能失调性腹泻。有研究认为破坏细胞间连接引起细胞旁渗漏是RV腹泻的重要机制[ 4 ] 。另有实验显示RV感染引起紧密连接相关蛋白分解是造成细胞旁渗漏的原因[ 5 ] ， 然而在RV感染幼鼠实验的电镜下未观察到有明显细胞间结构连接的损害，因此RV腹泻与这种机制关系不大。近年来又有研究认为小肠组织损伤和疾病症状并没有绝对相关性[ 6 ]，Halaihel等人[ 7 ] 通过新西兰兔等实验研究表明，临床出现腹泻症状时小肠粘膜并没有损伤。Mota-Hemandez等[ 8 ] 认为腹泻症状轻重与病毒的VP4类型有关，而不同地区VP4类型也不相同，所以RV腹泻的机制可能有以下几种：
1.1 NSP4相关机制
最新研究表明RV非结构蛋白NSP4是一种新型肠道毒素，有诱导肠道分泌作用，NSP4与112-175位氨基酸肽段有等效作用，均可诱发小鼠腹泻，这与RV引起的小儿腹泻类似。NSP4作用于肠道上皮细胞，能激活Cl-分泌，改变细胞完整性和膜的通透性，或激活Ca＋ 通道使细胞分泌增加，从而引起腹泻。
1.2 热休克蛋白hsc70相关机制
hsc70是RV进入易感细胞所需要的共同受体，RV结构蛋白VP4和VP6包含的氨基酸序列均与hsc70有关，是病毒吸附和进入细胞的重要物质。RV感染小肠上皮细胞后，激活细胞内的钙离子，促进肠腔内分泌引起腹泻，同时hsc70还能改变细胞内肌动蛋白分布和细胞间连接，加重腹泻。
1.3 肠道神经系统（ENS）相关机制
肠道绒毛上皮细胞下含有丰富的神经组织，容易受到外来物质的各种刺激，包括RV感染后对肠道神经均产生刺激作用。比如Lundgren等人[ 9-10 ] 用几种不同的药物通过阻滞神经传导进行电生理研究，并获得可靠的实验数据，充分证明了ENS在RV感染腹泻中起着重要作用。
1.4 其他相关机制
钙离子和氯离子通道的激活使肠道内分泌增加；肠道内糖类、脂类吸收功能障碍引起肠道内渗透压升高；以及肠道动力学改变等均可能与RV感染性腹泻有关。
2.RV抗原血症发病机制（肠外机制）
RV不仅能够引起肠内病变，很多报告及研究表明RV还能引起发热、肝炎、肺炎、心肌炎及病毒血症等肠外病变，因为在RV感染小儿的血液中及肠外组织如心脏、肾脏、神经组织、呼吸道细胞或分泌物和内皮细胞中均发现RV-RNA及相关蛋白质。其肠道外发病机制可能如下：
2.1 病毒血症或抗原血症途径
在动物实验中，感染的鼠、兔、猪、牛等血中均能检测到RV蛋白，这表明RV抗原血症不受宿主限制，此外Blutt等[ 11 ] 通过小鼠、兔子、牛等动物试验和临床对照研究发现，RV可以经肠道屏障进入血液循环，从而引起病毒血症和抗原血症，导致肠道外器官病变，这可以通过酶联免疫、免疫组化、原位杂交及PCR技术等方法在感染患儿血液或尸检中检测到RV抗原及RV-RNA得到论证[ 12 ]。而Chippini等[ 13 ] 通过对54例免疫功能正常患儿的临床研究认为，病毒血症在RV感染早期很常见，极可能是肠外受累的表现。
2.2 经淋巴途径传播
有研究表明在白细胞和单核细胞中可以检测到RV抗原[ 14 ]，因此不排除RV感染与淋巴途径传播有关。RV基因在大鼠肺组织、血单核细胞[ 15 ]、小鼠肠系膜淋巴结B细胞、巨噬细胞和树突状细胞[ 16 ]均有表达，这说明RV可以在淋巴细胞内进行复制。Mossel等[ 17] 通过口服接种制做的RV 感染幼鼠动物模型，认为肠道外发病可经淋巴管途径播散，经胃肠道向肠外播散的途径是：口服接种后Rv依次经胃、肠、集合淋巴结、肠系膜淋巴结、外周组织和器官，这个途径和已阐明的呼吸道肠毒科病毒向肠道外扩散的途径一样。引起播散的病毒株是由NSP3决定的[17]，其次还和Rv的第6个基因片段编码的结构蛋白VP6有关。NSP3和VP6调节RV向肠道外扩散的具体机制还有待进一步研究。
2.3 免疫机制
有研究发现免疫功能低下的患儿感染RV，其肠道外脏器内可以检测到病毒抗原，这说明RV肠道外发病机制可能和机体的免疫功能低下有关。Van Cott等[ 18] 通过对口服接种不同的BALB／c小鼠感染RV的研究发现，敲除T细胞和B细胞受体基因的小鼠大便RV排放量明显多于只敲除T细胞受体基因的小鼠，且后者病毒排放时间缩短，实验表明RV感染与免疫机制相关，也表明B细胞可不依赖T细胞而减少Rv的排放，这可能是通过体液免疫产生LgA等免疫球蛋白所致。而由Jiang等[ 19 ] 首次用流式细胞仪对患儿RV感染急性期血清中9种细胞因子进行检测，结果其中7种细胞因子的中位数水平升高，有3种(白细胞介素-6，10和7干扰素)比对照组明显升高(P<0．05)，且有些细胞因子水平和临床症状明显相关，如发热患儿血清白细胞介素-6比对照组明显升高；发热伴有重度腹泻的患儿血清中肿瘤坏死因子-a水平比无热且为轻度腹泻患儿明显升高；呕吐患儿血清干扰素水平比没有呕吐患儿明显降低。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆这些结果表明，RV感染的发病机制与某些因子有重要关系。这些研究也说明RV感染后症状的轻重及是否向肠道外播散与机体免疫功能有一定关系。
3.结语
RV是小儿腹泻最常见的病原体，RV腹泻尤其是RV血症，其发病机制已有很多研究和报道，但仍未完全明确。目前仅有证据证明RV感染可通过肠道到达血液，引起全身感染，但RV是如何通过肠道到达血液、又通过哪种途径造成全身感染、机体免疫细胞和淋巴系统能否阻止RV扩散、RV疫苗是否安全及能否阻止全身感染等系列问题仍有待进一步研究。但是，随着对RV研究的不断深入，尤其是对RV生物分子及基因水平研究的不断深入，相信必定能够把RV发病机制阐明清楚，为研制和开发更安全有效的疫苗提供依据。
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论文作者:李彩芳
论文发表刊物:《心理医生》2015年18期供稿
论文发表时间:2016/5/11
标签：肠道论文; 机制论文; 细胞论文; 患儿论文; 病毒论文; 抗原论文; 血症论文; 《心理医生》2015年18期供稿论文;