王梅[1]2004年在《新型前体脂质体的制备方法研究》文中研究表明本课题组以抗肿瘤药替加氟为模型药,初步建立了一种新型前体脂质体制备方法。本文选择不同极性、不同分子量、不同溶解性、不同纯度的天然植物药:水飞蓟素、齐墩果酸、肉苁蓉总苷为模型药,进一步考察这一制备方法的适用范围,初步探讨不同性质药物对形成脂质体的影响规律。 首先,采用单因素设计,考察适宜的溶剂、磷脂的用量和附加剂设计出各药处方;其次对前体脂质体水合后的一系列理化性质进行测定,以考察前体脂质体是否形成,方法包括透射电镜观测微粒形态;粒径测定仪测定粒径分布和表面电位;葡聚糖凝胶柱层析法测定包封率;用包封率作指标,考察包封率影响因素和渗漏率,并与抗肿瘤药替加氟作比较,探讨脂质体形成规律。最后以水飞蓟素和齐墩果酸为例,用大鼠离体小肠吸收实验,考察了前体脂质体制剂的小肠吸收情况。 结果表明叁种模型药的前体脂质体水合后均形成脂质体结构,粒度分布均匀,表面荷负电,包封率以极性小、脂溶性强的药物为高,分子量大小、纯度不会影响前体脂质体形成。离体小肠吸收实验证明,前体脂质体显着促进药物吸收,从而进一步说明了新型前体脂质体制剂的适用性及可行性。 本文进一步证实了这种新型前体脂质体制备方法的可行性和适用性。预示开发研究新型齐墩果酸和水飞蓟素脂质体新剂型的可能性和意义。
杨平[2]2012年在《不同载体和前体脂质体对盐酸小檗碱体外释放和大鼠体内吸收的影响》文中认为目的本课题旨在通过对不同载体材料和工艺的筛选,改善盐酸小檗碱在胃肠道的吸收,提高其口服生物利用度。在实验室前期研究及文献研究的基础上分别制备了四种不同处方的胶囊剂：盐酸小檗碱普通胶囊、复方胶囊、壳聚糖胶囊和前体脂质体胶囊。以盐酸小檗碱普通胶囊为对照,以体外释放度和大鼠体内药动学参数为指标,比较四种盐酸小檗碱胶囊体外释药和体内吸收情况的不同,筛选出可有效提高药物生物利用度的载体材料,并为新的给药系统-前体脂质体在提高难溶性药物生物利用度的研究提供实验依据。方法(1)分别以淀粉、木香水提物、壳聚糖为载体辅料,采用湿法制粒制备叁种不同的盐酸小檗碱胶囊剂,建立HPLC测定不同胶囊剂中盐酸小檗碱含量的方法。(2)采用载体沉淀法制备盐酸小檗碱前体脂质体,以包封率为评价指标,采用单因素考察和正交试验设计对前体脂质体的制备工艺进行优化,采用SephadexG-50凝胶柱层析法,以PBS(pH7.0)为洗脱剂,分离脂质体和游离药物,以10%Triton X-100乙醇溶液破膜,用HPLC去分别测定脂质体总药物量和游离药物量,计算包封率。并对前体脂质体的理化性质和初步稳定性进行了考察。(3)采用转篮法对四种不同胶囊剂在人工胃液、人工肠液中的释药情况进行考察,并对不同处方胶囊剂在不同介质中的累积释放度进行释药模型拟合和相似性评价。(4)建立大鼠血浆中小檗碱含量测定的HPLC方法,并对大鼠灌胃给予盐酸小檗碱四种不同胶囊剂的血药浓度进行测定,测定结果用药动学软件Kinetica4.4处理,计算单次口服给药后四种胶囊剂在大鼠体内的药代动力学参数。采用SPSS16.0对四种胶囊的药动参数进行单因素方差分析(one-way ANOVA),并进行多重比较。结果(1)体外释放度实验表明,叁种不同胶囊剂中盐酸小檗碱的释放情况为：在人工胃液中,复方胶囊释放较慢,壳聚糖胶囊释放最快,说明壳聚糖可以促进盐酸小檗碱的溶出释放；人工肠液中,盐酸小檗碱在复方胶囊与普通胶囊中的释放具有相似性,壳聚糖胶囊具有特有的释放曲线,释放速度明显加快,也表明壳聚糖可以促进盐酸小檗碱的溶出释放。(2)体内药动学研究表明,叁种胶囊药动学参数除达峰时间外,差异均不显着,木香水提物不能促进盐酸小檗碱的吸收,壳聚糖虽能促进小檗碱的溶出吸收,体内达峰时间显着缩短,血药浓度提高,但是体内消除也加快,生物利用度并未提高。(3)前体脂质体作为新型载体,经工艺研究得到其最佳处方为：磷脂药物比为8：1,磷脂胆固醇比为4：1,载体磷脂比为2：1。制得叁批盐酸小檗碱前体脂质体为流动性好的淡黄色颗粒。休止角为34.8°,包封率为38.68%,平均粒径为741.9nm,制备工艺稳定可靠。稳定性实验结果表明,高温条件下稳定性较好,高湿及光照环境下不稳定,故应选择避光、防湿性能好的包装材料储藏和运输。(4)盐酸小檗碱在前体脂质体中体外释药较慢,具有一定的缓释作用,人工胃液中20h累计释放41.7%,经模型拟合符合Higuchi方程,人工肠液20h累积释放84.1%,经模型拟合符合威布尔(Weibull)方程。(5)盐酸小檗碱前体脂质体的生物利用度相对普通胶囊生物利用度为123.7%,相对空白前体脂质体组生物利用度为157.72%,均存在显着性差异(p<0.05),与前叁种胶囊相比,生物利用度分别为普通胶囊的1.24倍、复方胶囊的1.58倍、壳聚糖胶囊的1.6倍,说明前体脂质体可以促进小檗碱体内的吸收,增加小檗碱的生物利用度。结论通过对盐酸小檗碱四种胶囊剂的体外释药情况和体内血药浓度的测定,发现壳聚糖作为载体材料可以促进小檗碱的释放和吸收,但不能显着提高体内生物利用度,而新的给药系统--前体脂质体可以促进小檗碱的释放吸收,并能显着提高小檗碱的体内生物利用度。同时因能制成固体剂型可避免液态脂质体容易水解、聚集沉淀和造成药物渗漏,稳定性差等弊端。
白春清[3]2011年在《羧甲基壳聚糖包覆薏苡仁油前体脂质体的制备、表征、稳定性及体外释放研究》文中研究指明薏苡仁是一种物美价廉、易于获得的药食同源的食物,有着一般食品不可替代的保健作用和营养价值,其主要活性成分薏苡仁油(CSO)具有增强免疫力、抗肿瘤、降血脂等多方面生理功能。但薏苡仁油水溶性差,吸收利用率低,易氧化分解,极大地限制了工业化生产。脂质体作为一种新型的纳米胶囊制备技术,多用于药物和功能性成分的载体。采用脂质体技术对薏苡仁油进行包埋,可大大改善其水溶性,靶向性和生物利用率。但常规液态脂质体存在稳定性差,易出现聚集、分层,长期存放易引起药物渗漏等问题。采用水溶性聚合物对常规脂质体进行表面修饰,经喷雾干燥处理制备前体脂质体(PL)可解决液态脂质体的问题,且储存方便,易于工业化生产。分别采用薄膜法、冻融法、乙醚注入法、乙醇注入法、逆向蒸发法制备薏苡仁油常规脂质体,结果表明：制备方法不同对磷脂双分子层结构、脂质体的包封率、粒径分布和zeta电位有较大的影响。薄膜法制备的脂质体为多室脂质体(MLV)；冻融法制备的脂质体属于不规则的MLV；逆相蒸发法制备的脂质体为大单室脂质体(LUV)；乙醚注入法,乙醇注入法制备的脂质体具有单层结构的小单室脂质体(SUV)。当CSO添加量为20%时,包封率(EE)大小顺序依次为：薄膜法>乙醇注入法>乙醚注入法>逆向相蒸发法>冻融法。薄膜法及乙醚注入法制备的脂质体粒径分布范围较广,乙醇注入法制备的脂质体粒径最小,分布较为均匀。相对而言,不同制备方法所制备的薏苡仁油脂质体zeta电位相差不大,在-1～-3 mV。脂质体在不同温度下贮存,发现乙醇注入法制备的薏苡仁油脂质体稳定性最好,且其悬浮液的粒径及pH变化最小,渗漏率最低。采用羧甲基壳聚糖(CMCT)对乙醇注入法制备的薏苡仁油常规脂质体进行包覆,运用硫氰酸铵法测定未包覆脂质体中磷脂的含量,进而确定羧甲基壳聚糖对常规脂质体的包覆率。结果表明：470 nm为测定波长,磷脂标准曲线为A=10.963C+0.0156,相关系数R2=0.9991,在0.01～0.1 mg/mL的浓度范围内,线性关系良好。采用离心的方法将包覆脂质体(CM-L)与未包覆脂质体分离,并结合乙醇-超声法破壁,充分打开未包覆脂质体,进而计算磷脂含量及包覆率。经回收率试验、精密度及重现性试验证实方法可行。在单因素试验的基础上,以包覆率为指标,采用正交试验对制备包覆脂质体的工艺配方进行优化,确定最佳的制备工艺为：磁力搅拌速度为800 r/min,反应温度为45℃,反应时间为80 min,二次超声强度为200 W；最佳的配方为：羧甲基壳聚糖与磷脂质量比为5：4,芯材添加量为15%,介质pH为6.5,吐温与聚乙二醇400质量比为1：4,乳化剂添加量为0.04%。在此条件下制备的包覆脂质体：薏苡仁油包封率为86.78%,包覆率为99.18%,平均粒径为145.6 nm,zeta电位为-30.4 mV。采用喷雾干燥法对CMCT包覆脂质体进行喷雾干燥,喷雾干燥得到的粉体产品流动性好,易溶于水,包封率高于83%。对喷干产品进行理化性质研究,扫描电镜(SEM)显示CMCT包覆前体脂质体(CM-PL)呈球形、表面光滑,粒径在1-5 gm之间；透射电镜(TEM)显示喷干-复水前后包覆脂质体外观几乎无变化,脂质体表面被羧甲基壳聚糖层包覆,且出现多个粒子相互粘连的现象；X-射线衍射(XRD)表明常规脂质体经CMCT包覆后,其晶型结构消失,说明脂质体被羧甲基壳聚糖层包覆；红外光谱(FT-IR)表明包覆机理源于羧甲基壳聚糖分子上的-COO-,-NH2与磷脂双分子层分子上的极性基团之间的氢键作用；差示扫描量热仪(DSC)测定得出喷干产品的相变温度为191.33℃,产品稳定性得到改善。通过考察光照、空气、温度,食物共存成分等因素对包覆前体脂质体稳定性的影响。实验结果表明,光照、氧气、温度均能促进CSO的氧化,导致不同程度的CSO渗漏,但稳定性较好。对薏苡仁油、未包覆脂质体,包覆脂质体、喷干复水后的包覆脂质体、喷干复水后的未包覆脂质体进行体外释放实验。结果显示：脂质体具有缓释性,经CMCT包覆后脂质体具有更好的缓释性,且其释放速度与释放介质pH值密切相关,所有包覆脂质体在pH为7.4的人工肠液中释放较慢,而在pHHl.2的人工胃液中,释放速率有所增加。这种差别与CMCT中的-NH2和-COOH在不同pH中具有不同的存在状态导致CMCT层不同的溶胀程度有关。
孙川棣, 刘建平[4]2012年在《洛伐他汀自组装前体脂质体的制备及其理化性质的研究》文中研究说明目的:为研究洛伐他汀新剂型,制备洛伐他汀新型前体脂质体,并对其质量进行考察。方法:采用一种新型前体脂质体制备方法将洛伐他汀制成自组装前体脂质体,对水合后脂质体的形态、粒径、Zeta电位、包封率、自组装速度、稳定性等进行考察,验证这种新型前体脂质体制备方法用于制备洛伐他汀脂质体的可行性。结果:所形成的洛伐他汀脂质体包封率为95.4%±6.7%,平均粒径为(327.4±29.6)nm,Zeta电位值为-(22.4±1.5)mV。洛伐他汀自组装前体脂质体可在60 s内自发形成脂质体并达到分散平衡;以人工胃液为稀释介质,洛伐他汀脂质体在12 h内稳定。结论:采用新型前体脂质体制备方法可将洛伐他汀制成洛伐他汀脂质体,形成的脂质体包封率较高且具有良好的稳定性。
王梅, 高晓黎[5]2007年在《齐墩果酸新型前体脂质体的制备和性质研究》文中进行了进一步梳理目的为了研究齐墩果酸新剂型,制备齐墩果酸新型前体脂质体,并对其体外性质进行考察。方法采用一种新型前体脂质体制备方法将齐墩果酸制成前体脂质体,考察了前体脂质体水合后形成脂质体的形态、粒径、包封率、体外吸收等各项指标,验证了这种新型前体脂质体制备方法制备齐墩果酸脂质体的可行性。结果所形成的齐墩果酸脂质体粒径小、粒度分布均匀,包封率为(85.65±7.96)%。且包封率的大小与脂质体溶液pH、药脂比有关。pH升高,包封率增大,药脂比由5∶1增加到10∶1时,包封率增大。离体小肠吸收实验证明,齐墩果酸脂质体与对照组相比,可显着促进药物吸收。结论新型前体脂质体制备方法可将齐墩果酸制成齐墩果酸脂质体,且形成的脂质体包封率较高,体外促吸收作用良好,此研究为齐墩果酸脂质体的研制奠定了基础。
仲跻云, 陈梁, 杨肖斌[6]2012年在《口服用前体脂质体的研究进展》文中进行了进一步梳理本文对前体脂质体的定义、特点、制备方法、促进口服吸收机理及应用现状等进行综述,旨在为研究前体脂质体提供理论依据。
赵丽萍[7]2011年在《聚乙二醇包覆维生素E脂质体的制备、性质及体外释放研究》文中研究说明作为自然界有效的抗氧化剂,维生素E在食品保藏和营养供给中有着重要的作用,但同时维生素E对光、热、氧等环境因素敏感,水溶性较差,且在体内吸收率低。本课题通过对常规脂质体进行聚乙二醇表面修饰来包埋维生素E,冷冻干燥使其免受外界环境因素的影响或破坏,避免氧化而丧失生理活性,同时重点对维生素E前体脂质体的理化性质和控制释放进行研究。采用薄膜均质法并运用Box-Behnken的中心组合设计原理对聚乙二醇包覆维生素E脂质体的配方进行响应面优化。以包封率为响应值,根据有机溶剂体积,磷脂与胆固醇的比例,磷脂与芯材的比例及磷酸缓冲溶液的pH值单因素实验结果,设计4因素3水平响应面优化实验,根据实验结果得到线性回归方程,对回归方程进行数学分析,最终选定配方为：有机溶剂体积26.18mL,磷脂与胆固醇的比例为1.62：1,磷脂与VE的比例为1.17：1,PBS溶液的pH值为6.78。在此条件下根据选定配方,所得维生素E常规脂质体(CL)的包封率90.53%,平均粒径为96.7nm。Zeta电位显示其呈负电性,透射电镜下可观察到脂质体表面光滑,且大多数为单层结构。以包封率和粒径为考察指标确定两步法为聚乙二醇包覆维生素E脂质体(PL)的制备方法,且当聚乙二醇质量分数为2.0%和分子量为4000时包封率达到91.03%,平均粒径约为111.3nm,,在透射电镜下观察外壁较常规脂质体厚,存在聚乙二醇膜包裹多个CL的现象。采用冻干法制备聚乙二醇包覆维生素E前体脂质体：透射电镜下观察复水后的前体脂质体(RPLP)存在一定程度的聚集,球体不透明,无法观察到成膜情况；扫描电镜观察到冻干粉的表面具有不规则且多孔状的结构。复水后的脂质体的包封率为83.87%,粒径达到164.2nm。所制脂质体分别在叁种不同的模拟释放介质中进行体外释放,CL, PL以及RPLP比游离维生素E释放缓慢得多,且RPLP和PL与CL相比具有绝对的缓慢释放优势。最初的6h内CL在模拟肠液中VE的释放率为35%,48h后达到62.0%。而PL和RPLP在最初的6h内释放率分别为17.4%和16.0%,,48h后分别达到53.0%和54.1%。由于聚乙二醇的酸敏感特性,当释放介质为强酸性的模拟胃液时,经过48h的释放PL和RPLP中VE的释放率分别为70.9%和70.1%,比模拟肠液和磷酸缓冲溶液高出15%左右。经过15天的储藏稳定性试验,PLP的保留率明显高于CL,在4℃下储存15天后保留率可高达89.81%。VE,聚乙二醇和PLP的红外光谱表明PLP位于1112.50 cm-1处的C-O伸缩振动强度减弱,同时VE的苯环特征峰由原来的1208.44 cm-1移到1143.48 cm-1；聚乙二醇羟基特征峰由原来的3489.23 cm-1移动到3403.27 cm-1,且强度都明显降低。这说明聚乙二醇和磷脂之间以氢键和静电作用力的形式结合,通过这二者之间的作用力使得聚乙二醇脂质体成功包埋VE。脂质体的透皮实验初期存在着突释效应,这与体外控制释放的结果相一致,这表明PLP具有良好的透皮性能。
刘晖[8]2008年在《去甲斑蝥素前体脂质体的制备及药代动力学的初步研究》文中研究说明本文采用乙醇注入法制备了去甲斑蝥素脂质体,进而冷冻干燥制成前体脂质体。首先通过体外分析方法的建立确定了以高效液相法测定去甲斑蝥素的含量以及包封率。然后制备去甲斑蝥素前体脂质体:采用单因素考察法确定了乙醇用量、注入速度、搅拌速度、磷脂含量对脂质体形成的影响,最终确定醇水比为1:10,滴入速度为0.04ml/s,搅拌速度为900r/min,卵磷脂含量为水体积的0.4%～0.8%;在确定制备工艺的基础上,采用响应面法优化处方,对去甲斑蝥素与脂质体含量比值、胆固醇与磷脂的比率、磷脂含量进行考察,确定药/脂比为0.346、胆固醇/磷脂比0.038,磷脂含量0.9%;对冻干工艺进行了考察。优化处方工艺后制得的前体脂质体色泽洁白,再分散性良好,对理化性质和稳定性考察结果良好。最后考察了去甲斑蝥素前体脂质体制剂在小鼠体内药代动力学行为,结果表明脂质体包裹的去甲斑蝥素在一定程度上组织亲和力得到加强,肝,脾和肺等网状内皮系统发达的组织分布明显增加,药物在体内循环时间得到延长。
王梅, 高晓黎[9]2006年在《新型前体脂质体制备方法的适用性考察》文中研究指明目的:采用一种新型前体脂质体技术包封几种药物,并考察各脂质体的各项理化性质,最终确定前体脂质体制备方法的适用性。方法:以替加氟、水飞蓟素、齐墩果酸、肉苁蓉总苷为模型药,分别采用新型前体脂质体制备方法制备各药的前体脂质体,然后采用磷钨酸负染法测定脂质体形态,粒径测定仪测定粒径和电位;柱层析法测定脂质体包封率。最后采用离体小肠吸收试验测定脂质体的体外吸收。结果:电镜下各脂质体均呈现球形,有的外层隐约可见有多层,粒径小,电位值约在-30mv左右,脂溶性高的药物包封率高于水溶性药物。且包封率随pH的变化而变化,放置后各脂质体均渗漏率小,齐墩果酸脂质体离体小肠吸收实验证实脂质体促吸收作用良好。结论:说明本文采用的新型前体脂质体技术较适用于包封脂溶性药物,且形成的脂质体在体外较稳定,促吸收作用良好。
祝青哲[10]2008年在《辅酶Q_（10）纳米脂质体的应用及辅酶Q_（10）前体脂质体的研究》文中研究表明辅酶Q10是生物体内广泛存在的脂溶性醌类化合物,对缓解体力疲劳、抗氧化、提高机体免疫力有着特殊意义。以脂质体作为输送系统是改善辅酶Q10等亲脂性营养物的水溶性并提高其口服生物利用度的有效途径,可作为营养强化剂添加到运动饮料中,充分发挥其生物效应。采用冷冻干燥法制备的辅酶Q10前体脂质体能进一步提高辅酶Q10脂质体的长期贮存稳定性。本论文研究了辅酶Q10纳米脂质体强化运动饮料的稳定性并选择合适的超高压杀菌条件;采用动物试验评价其抗疲劳效果;并进一步研究了辅酶Q10前体脂质体的冷冻干燥工艺、冻干保护剂、配方及贮存稳定性。研究辅酶Q10纳米脂质体强化运动饮料的稳定性并优化超高压杀菌条件。通过响应面分析确定在温度为20～25℃时超高压杀菌的最优工艺参数为:压力394 MPa,保压时间8.44 min。高压处理后该饮料中菌落总数低于10 cfu/mL,其中辅酶Q10纳米脂质体平均粒径仍可维持在100 nm以下,包封率在90%以上,4℃贮存6个月后辅酶Q10的保留率可维持在90%以上。通过动物试验评价辅酶Q10纳米脂质体强化运动饮料的抗疲劳作用,同时研究了采用纳米脂质体作为载体输送的辅酶Q10在小鼠血浆、肝脏和心脏组织中的分布。该运动饮料能延长小鼠负重游泳时间,维持游泳小鼠肝糖原水平,抑制蛋白质分解,降低血清中血乳酸含量,并显着提高血清中超氧化物歧化酶活力(P<0.05),降低血清中丙二醛含量(P<0.05),从而延缓疲劳的产生或有助于运动后疲劳的消除。以纳米脂质体为输送系统具有肝脏被动靶向性,有效提高了辅酶Q10在小鼠肝脏中的蓄积量(5.56±0.90μg/g,P<0.05)。为提高辅酶Q10脂质体的长期贮存稳定性,采用冷冻干燥法成功研制了具有良好复水特性的辅酶Q10前体脂质体。对其冻干工艺进行了优化,确定冻干最优工艺为:-70℃快速预冻,保持24h;冷冻干燥参数为-30℃22h,-10℃10h,-4℃5h,25℃3h,(升温速率1.5℃/min)。初步选择蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖等作为冻干保护剂,比较冻干后辅酶Q10前体脂质体的形态及复水后形成的辅酶Q10脂质体的平均粒径和包封率。确定最优保护剂为海藻糖,浓度为20%(w/v),与卵磷脂质量比为4︰1。确定用于冻干的辅酶Q10脂质体配方为辅酶Q10/蛋黄磷脂/胆固醇/吐温80=0.47︰2.5︰0.4︰1.8(w/w),水化介质为磷酸盐缓冲液(pH 7.4,0.01 mol/L)。采用冷冻干燥法制得的辅酶Q10前体脂质体呈淡黄色均匀饼状,水分散性好,于室温干燥条件贮存6个月,复水后得到的辅酶Q10脂质体包封率达85%以上,平均粒径为255 nm,且在复水后24 h内稳定。红外光谱分析表明海藻糖与磷脂P=O基团之间形成较强的氢键作用,初步认为保护剂的作用机制与“水代替假说”相符。
参考文献：
[1]. 新型前体脂质体的制备方法研究[D]. 王梅. 新疆医科大学. 2004
[2]. 不同载体和前体脂质体对盐酸小檗碱体外释放和大鼠体内吸收的影响[D]. 杨平. 北京中医药大学. 2012
[3]. 羧甲基壳聚糖包覆薏苡仁油前体脂质体的制备、表征、稳定性及体外释放研究[D]. 白春清. 南昌大学. 2011
[4]. 洛伐他汀自组装前体脂质体的制备及其理化性质的研究[J]. 孙川棣, 刘建平. 药学与临床研究. 2012
[5]. 齐墩果酸新型前体脂质体的制备和性质研究[J]. 王梅, 高晓黎. 中国药学杂志. 2007
[6]. 口服用前体脂质体的研究进展[J]. 仲跻云, 陈梁, 杨肖斌. 药学与临床研究. 2012
[7]. 聚乙二醇包覆维生素E脂质体的制备、性质及体外释放研究[D]. 赵丽萍. 南昌大学. 2011
[8]. 去甲斑蝥素前体脂质体的制备及药代动力学的初步研究[D]. 刘晖. 吉林大学. 2008
[9]. 新型前体脂质体制备方法的适用性考察[C]. 王梅, 高晓黎. 2006第六届中国药学会学术年会论文集. 2006
[10]. 辅酶Q_（10）纳米脂质体的应用及辅酶Q_（10）前体脂质体的研究[D]. 祝青哲. 江南大学. 2008
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