国内外PD-1/PD-L1抗体专利发展状况与趋势分析
徐飞虎1，林志坚2，吴巧玲2
（1.杭州九源基因工程有限公司；2.浙江省科技信息研究院）
当今世界，肿瘤已经成为危害人类健康的头号杀手。机体发生肿瘤时，肿瘤细胞可以凭借多种方式逃避机体免疫系统的监控、攻击而继续生长，实现肿瘤的免疫逃逸。而如何克服这种免疫逃逸一直是生物科学研究的热点之一。2013年美国Science杂志评选出当前10大科技进展，肿瘤免疫治疗（cancer immunotherapy）荣膺首位。细胞程序性死亡受体-1 （programmed death 1，PD-1）是免疫检查点（Immmune Check-Point）蛋白中的最典型代表，PD-1在T淋巴细胞上的过度表达将抑制T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，是肿瘤细胞免疫逃逸的主要原因之一。以靶向PD-1及其配体PD-L1的单抗药物为代表的肿瘤免疫检查点疗法被视为未来最有前途的肿瘤治疗方法之一，它可以有效地克服现有肿瘤靶向治疗药物（包括靶向类单抗）的耐药性问题。日本科学家本庶佑因发现了T细胞抑制受体PD-1，被授予2018年诺贝尔生理学或医学奖。本文对全球PD-1/PD-L1单克隆抗体的专利信息进行深入分析和研究，揭示了PD-1/PD-L1抗体专利发展状况与趋势，为我国生物医药产业相关政策制定和产业转型升级提供决策参考。
一、全球专利申请基本状况
1.专利年度分布情况
图1展示了全球PD-1/PD-L1技术相关专利数量的年度变化趋势，总体上专利申请量呈现上升趋势。根据申请专利数量及发展趋势，可以将PD-1/PD-L1技术发展分为3个阶段。
第1阶段（1992—1998年），PD-1/PD-L1技术孕育期。最早的PD-1/PD-L1专利申请出现在1992年，随后的8年时间专利申请较少，处于技术孕育期。这段时期的专利申请主要来自日本小野制药和日本京都大学教授本庶佑。1992年，本庶佑应用削减杂交技术于小鼠凋亡的细胞杂交瘤中首次发现了存在于T细胞表面的PD-1蛋白，从而开启了对PD-1靶点研究的先河。同年，日本的本庶佑和小野制药合作申请相关专利JP04169991和 JP2001357749，分别于1993年12月（JP05336973A）和2006年6月（JP2002165592A）公开。但是碍于当时的技术水平和研究不够深入，未能在学术界和产业界产生共鸣，因此该阶段专利申请量较少。
(2)抛出问题。这是启发式教学的关键环节，任课教师需要提前准备好相关问题，问题应由浅入深，由简到难；贯穿主要知识点。学生在课堂上解决一个问题，教师再抛出下一个问题，后面的问题应是前面问题的深入，以此避免学生学习的盲目性。《计算机网络技术实训》课程，需要教师在前期物理层网线制作理论知识的基础上，讲解数据链路层的相关知识，从信息传输的流程上加以讲解，抛出问题。
图1 全球PD-1/PD-L1技术专利申请趋势
第2阶段（1999—2011年），PD-1/PD-L1技术波动成长期。该阶段专利申请数量较前一阶段明显上升，从1999年的21项专利增长到2008年的50项，年均专利申请量21项；期间专利申请量虽有波动，总体上呈上升趋势。该阶段专利申请数量的上升主要得益于1999年华裔科学家陈列平教授发现了存在于肿瘤细胞表面的B7-H1（也叫PD-L1）蛋白。陈列平在对B7-H1分子的研究中，其发现肿瘤表面大量表达该分子后会导致淋巴细胞对肿瘤的杀伤力减弱。随后的研究发现PD-1和PD-L1的封闭抗体可以增强肿瘤免疫反应，并在动物实验中治疗肿瘤成功，这些发现为目前抗免疫逃逸肿瘤治疗方法奠定了理论和实践的基础，直接推动了PD-1和PD-L1抗体这些划时代药物的研发进程。
从主要申请人的专利申请时间分布情况上看（图9），达纳-法伯癌症研究院、梅奥医学教育中心和百时美施贵宝是全球PD-1/PD-L1技术研发的先行者，本世纪初期就开始大量申请了该技术领域的专利，很多是该领域的核心专利。默沙东、罗氏、基因泰克和诺华等企业的专利主要出现在2012年及以后。总体而言，国外医药巨头在该领域的专利布局均集中在近5年内，我国企业虽起步较晚，但增加研发投入、抓紧研发步伐，及时申请相关专利，仍有赶超机会。
2.技术生命周期
一般而言，技术的发展需要经过4个阶段：第1阶段为技术孕育期，早期技术萌芽期，企业进入意愿低，专利申请数量和申请人数量均很少；第2阶段为技术成长期，这一阶段产业技术有突破或厂商对于市场价值有了认知，竞相投入发展，专利申请量与专利申请人数急速上升；第3阶段为技术成熟期，厂商投资于研发的资源不再扩张，只剩少数继续发展此类技术，且其它厂商进入此市场意愿低，专利申请量与专利申请人数成长逐渐减缓；第4阶段为技术瓶颈期，产业技术研发遇瓶颈难以突破或此类产业已过于成熟，专利申请量与专利申请人数呈现负成长。
融入语境设想，让学生有更多对话文本的机会。如在《天游峰的扫路人》教学中，针对天游峰的奇特景象，不妨建议学生思考：如果你在游览天游峰的时候，见到了这些扫路人，你想与他们畅谈什么呢？很显然，这样的开放性话题，让学生能够有更多自我对话文本的机会，能够让他们在主动融入文本中形成更多的深刻感知。很多同学在设想中认为，自己真想与扫路人一起扫路，体验其中的生活，感受他们的艰辛。有的同学说，扫路人每日登山不是为了赏风景，而是专门寻找败笔，我们游客应该换位思考，不能再随手乱丢垃圾。有的同学说，阅读了此文，让自己感受到劳动最伟大，只有尊重别人的劳动果实，才能收到别人的尊重，等等。
二、专利技术分析
1.热点技术分析
从主要专利来源地区专利申请时间分布情况上看（图5），美国和日本是全球PD-1/PD-L1技术研发的先行者，本世纪初期就开始申请了该技术领域的专利，并同时开启了技术孕育期。2011年以前，美国在该技术领域已申请了233项专利，日本有26项，而我国起步较晚仅有10项。但是，2012年以后，我国奋起直追，专利数量超越日本，位居全球次席，这与我国生物医药企业对该技术领域的研发投入增大有关。
通常情况下，一件专利可以同时具有多个IPC分类号。本次分析按IPC大组进行排序，发现A61K39（含有抗原或抗体的医药配制品）、C07K16（免疫球蛋白，例如，单克隆或多克隆抗体）和A61P35（抗肿瘤药）3组分类号的专利数量最多。从表1可以看出，PD-1/PD-L1专利申请的领域，涉及医药制品的专利最多，其次是免疫球蛋白和多肽相关专利，再次是抗肿瘤药物的专利。
根据模型可知，导致买家做出不同购买策略的关键因素在于产品的需求弹性大小。当产品的需求弹性很大，如顶级奢侈品，则买家选择的购买策略很可能与上述结论相反。但针对需求弹性正常产品而言，上述模型结论是基本可以适用的。
从图2可以看出，全球PD-1/PD-L1技术经过上世纪90年代的第一阶段技术孕育期和本世纪前10余年的技术波动成长期后，大致在2012年前后正式进入第2阶段技术成长期，并快速发展。专利申请人数量和专利数量总体出现大幅增长，直至2016年专利申请人和专利族数量分别达到298个和347项，目前仍处于高速发展期。
图2 全球PD-1/PD-L1技术生命周期
表1 PD-1/PD-L1技术专利IPC分类分析
图3通过Derwent Innovation的ThemeScape专利聚类图分析PD-1/PD-L1领域的技术研究热点。主要集中在4大方向：（1）联合免疫治疗；（2）在治疗各种肿瘤中的应用；（3）联合小分子靶向药物治疗；（4）疗效预测生物标志物的检测。图中PD-1/PD-L1联合其他免疫检查点治疗方案的山峰最高，提示该领域专利数量多，是研究热点；此外在联合小分子靶向药物治疗方面，烷基取代盐、小分子聚酰胺、卤代烃和杂环化合物等是研发热点。PD-1/PD-L1治疗的病种主要集中在非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、皮肤癌和白血病等。
图3 PD-1/PD-L1技术ThemeScape聚类分析图
2.新兴技术分析
图7分析了美、中、日这3个PD-1/PD-L1专利数量较多的国家的全球专利布局情况。可以发现，美国和日本均十分重视向海外申请专利。为了在世界各地销售其PD-1/PD-L1抗肿瘤药品，抢占市场，美国在中国、澳大利亚、以色列、阿根廷和欧洲地区申请了大量专利，并向世界知识产权组织（WO）提交了153项PCT专利申请。从美、日的同族专利申请情况也可以反映出其外向型的市场战略。
表2 PD-1/PD-L1技术领域近三年期首次使用的IPC代码汇总
三、专利区域分析
1.专利来源区域分布
通过对专利的优先权国家/地区分析，可以获得某技术领域专利的技术来源区域分布。由图4可以看出，在PD-1/PD-L1技术领域，有近三分之二的专利来自美国，表明美国企业和科研单位非常重视PD-1/PD-L1的研发，技术实力雄厚。其次是中国、日本和英国。中国排名第2位，也表现出不错的成绩；但显而易见，与美国的差距还是非常巨大。
图4 PD-1/PD-L1专利来源区域分布
2.主要技术来源国专利申请时间分布
IPC分类分析是指将专利技术按IPC分类号排序，统计分析不同技术领域专利申请技术情报，从而获知该领域的技术构成情况及专利申请人关注的技术点等内容。
走在雪地上，脚下“吱吱”作响，转身一看，身后已经留下了一串串脚印。不知不觉，思绪开始飞扬。一阵爽朗的笑声突然穿透了我耳膜，回首看，一群孩子欢呼着从屋子里跑出来。他们穿着各式各样颜色的羽绒服，仿佛雪地里盛开的朵朵鲜花，他们快乐地奔跑着，一会儿玩着滑雪车的游戏，一会儿打着雪仗；一会儿又兴高采烈地堆起雪人来，尽情享受着北方冬天的快乐时光。
图5 PD-1/PD-L1主要技术来源国专利申请时间分布
3.主要国家专利技术布局
图6对主要专利来源国在Top8 IPC小组的专利申请情况进行分析，可知美国、中国和日本的专利申请均主要侧重于C07K-0016/28、A61K-0039/395和A61P-0035/00；英国则侧重于C07K-0016/28、A61K-0039/395。美国在A61K-0039/00的专利布局也比较多，但是中国和日本在该技术领域的专利申请较少；日本在G01N-0033/574技术领域专利布局较多。总体而言，我国的专利主要涉及医药制品类，对生物标志物的专利布局较少。
图6 主要专利来源国PD-1/PD-L1技术布局
注：图中IPC分类号含义如下。C07K16/28：抗受体，细胞表面抗原或细胞表面决定因子；A61K39/395：抗体，免疫球蛋白，免疫血清；A61P35/00：抗肿瘤药；A61K39/00：含有抗原或抗体的医药配制品；C07K14/705：受体、细胞表面抗原，细胞表面决定因子；C12N15/13：免疫球蛋白；C12N5/10：经引入外来遗传物质而修饰的细胞，如病毒转化的细胞；G01N33/574：用于癌症的标志物检测。
4.主要专利国家全球专利布局
表2对PD-1/PD-L1技术领域过去3年（2015—2017年）期间首次使用且专利数量较多的IPC代码进行汇总。其中，专利数最多的是A61K31（含有机有效成分的医药配制品）；其次是C12N15（突变或遗传工程；遗传工程涉及的DNA或RNA，载体）。这些首次使用的IPC代码聚集领域，可能是未来PD-1/PD-L1技术领域新的研发热点所在。
图7 主要专利国家全球专利族布局
相比之下，中国几乎没有向海外布局PD-1/PD-L1专利，专利申请主要集中在本国，仅有7项PCT专利申请。这说明近年来国内创新主体的研发投入和专利保护意识虽有所增强，但值得向国外申请专利的真正有价值的技术较少，侧面印证了我国在PD-1/PD-L1领域核心技术的缺失。
四、专利申请人分析
1.主要专利申请人
图8给出了全球PD-1/PD-L1技术领域的主要专利申请人。排名前3的是百时美施贵宝、默沙东和罗氏，分别申请了73、47和46项相关专利。这3家公司也是PD-1/PD-L1抗肿瘤产品最早获得美国FDA上市批准的企业。从专利申请人所属国家分布看，排名靠前的申请人均为国外的申请人，申请PD-1抗肿瘤药物相关的医药公司和研究机构主要集中在美国，其次是瑞士和英国。这也验证了在新药研发领域，美国具有极为显著的优势，因此，也验证了专利创始国大部分都是美国的这一结论。同时也可以看出，针对PD-1靶点药物的研发，是以企业为主体，以保护市场为目的，最终以获得很厚的利润为研发动力的。这些企业可能是未来国内药企争夺本土市场的重点竞争对手。
旅游管理中政府要发挥相应的作用，当前的情况是政府没有对旅游管理采取统一管理，致使旅游市场的乱象比较多，不良竞争泛滥，旅游市场长期处于不规范的状态，会直接影响到旅游企业的发展，旅游管理也不能达到预期效果。除此之外，旅游企业过于追求眼前的利益，所有的工作都是为了实现经济效益的最大化，这样就形成了不良的旅游风气，旅游企业的人员以抓业务为主，很少去关注服务质量的提升，游客在旅游的过程中没有良好的体验，会降低他们旅游的意愿，从长期来看十分不利于旅游行业的发展。
图8 PD-1/PD-L1主要专利申请人
注：图中蓝色柱子为美国的专利申请人；绿色柱子为瑞士的专利申请人；紫色柱子为英国的专利申请人；红色柱子为日本的专利申请人；黄色柱子为德国的专利申请人。
2.主要申请人专利申请时间分布
第3阶段（2012—2016年），PD-1/PD-L1技术进入高速发展时期。该阶段专利申请数量直线上升，2016年专利申请达到347项（由于发明专利申请到公开一般有18个月的延滞期，2017年以后的数据不全，暂未列入）。原因在于，PD-1/PD-L1的相关药物研究进入临床试验，多项临床研究结果证明，靶向作用于PD-1和PD-L1的T细胞检查点抑制剂，对多种癌症具有治疗效果。此外，也与几大标志性新闻事件有关：2013年，肿瘤免疫治疗被《Science》杂志评为年度10大科技突破之首，为转移性晚期肿瘤治疗带来新希望；2014年以来，默沙东的Keytruda（Pembrolizumab，派姆单抗）、百时美施贵宝的Opdivo（Nivolumab，纳武单抗）和罗氏的Tecentriq（Atezolizumab，阿特朱单抗）等药物分别获FDA批准上市。面对创新药和孤儿药带来的巨大利润，更多的研究机构和公司想要在PD-1/PD-L1免疫治疗药物的研究领域分一杯羹，加快了对PD-1/PD-L1的研究步伐，同时也进行了专利申请。我国以恒瑞医药、百济神州、君实生物和信达生物为首的几十家企业也投入了PD-1/PD-L1单抗研发。但目前国内尚无相关药物获批生产。可以预测，未来PD-1/PD-L1药物专利申请量仍会有持续增长的趋势，发展前景毋庸置疑。
图9 PD-1/PD-L1主要技术来源国专利申请时间分布
3.主要申请人技术特长
从图10可知，在PD-1/PD-L1领域各主要专利申请人的技术特长具有明显不同。上海交通大学主要申请的是生物陶瓷和金属基PD-1/PD-L1，在金属材料领域优势明显；浙江大学布局均衡，较侧重于磷酸钙和生物陶瓷材料；值得注意的是四川大学在磷酸钙和生物陶瓷材料领域专利申请量最多，具有明显的技术优势；重庆润泽医药有限公司主要致力于金属基PD-1/PD-L1的研发。
图10 PD-1/PD-L1主要专利申请人技术特长分布图
对主要专利申请人在Top8 IPC小组的专利申请情况进行分析，可知百时美施贵宝、默沙东、罗氏、基因泰克、免疫医疗有限公司、诺华和梅奥医学教育中心等机构的的专利申请均主要侧重于 C07K-0016/28、A61K-0039/395和A61P-0035/00。约翰霍普金斯大学则侧重于A61K-0039/395和A61P-0035/00。达纳-法伯癌症研究院和哈佛大学在A61K-0039/00的专利申请较多。
五、结论
从产业发展现状和趋势看，PD-1/PD-L1技术第1份相关专利出现于1992年，但该领域真正的发展阶段出现在1999年以后。1999－2011年间，PD-1/PD-L1技术进入波动成长期，专利申请量虽有波动，总体上呈上升趋势。2012以后，随着PD-1/PD-L1相关药物研究进入临床试验，并被证明对多种癌症具有良好疗效，PD-1/PD-L1的受关注度越来越高，相关专利申请量直线上升。可以预测，未来PD-1/PD-L1药物专利申请量仍会有持续增长的趋势，发展前景毋庸置疑。2016年全球抗肿瘤药物总销售额约1000亿美元，单抗类药物占比38%；我国抗肿瘤药物总销售额约340亿元，单抗类药物占比仅为12%，国内对于单抗类药物的需求远未满足。同时由于我国医疗基础设施相对落后，癌症早期筛查的意识和普及度较低，癌症确诊病例中晚期患者的比例比发达国家要高很多，加上巨大的人口基数，使得针对晚期癌症特效的免疫治疗在国内市场十分巨大。这为国内研发PD-1/PD-L1的药企带来了巨大的发展空间。
教学中要引导学生掌握基本的探究思路.初中还是以考查纯几何的“动点路线问题”为主，一般思路为：①通过工具操作或画符合条件的一些点，初步判断这些点是否共线，从而猜想动点的大致路线；②根据问题条件和不变量通过演绎推理或代数运算，确定点的运动路线；③找到动点运动的起始位置和终止位置从而确定点的运动路线的范围；④计算路线长度(有些问题没有这一步要求).
目前，畜禽养殖排污问题对环境造成很大影响。衡水市武邑美神集团利用污水达标排放技术模式，对养殖过程中的污水进行了资源化利用。该模式将物理、化学、生物工程相结合，以生化工艺为主导处理养殖过程产生的废水，通过固液分离系统、厌氧发酵系统、SBR系统、二次絮凝沉淀系统，将养殖固体无机废弃物分离出来，将有机废弃物转化成二氧化碳、水和污泥，使污水得到净化，达到排放标准。分离后的固体粪便及污泥，经过堆肥发酵后制作有机肥，用于周边农田生产。
从技术研发情况上看，涉及医药制品的专利最多，其次是免疫球蛋白和多肽相关专利，再次是抗肿瘤药物的专利。研究热点主要集中在4大方向：（1）联合免疫治疗；（2）联合小分子靶向药物治疗；（3）在治疗各种肿瘤中的应用；（4）疗效预测生物标志物的检测。其中，PD-1/PD-L1联合免疫治疗方案主要涉及CTAL-4、LAG-3、TIM3、OX40等免疫检查点。PD-1/PD-L1联合小分子靶向药物治疗方面，烷基取代盐、小分子聚酰胺、卤代烃和杂环化合物等的改造与联用是研发热点。PD-1/PD-L1治疗的癌症的相关专利主要集中在非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、皮肤癌和白血病等。
从专利的全球区域分布角度看，美国和日本的企业均非常注重在经济较发达、肿瘤发病率较高的国家和地区进行专利布局，布局重点为中国、澳大利亚、以色列、阿根廷和欧洲地区。专利布局途径主要通过申请PCT专利的形式在全球各地同步推进。相比之下，中国虽然PD-1/PD-L1技术专利数量全球排名第2，但其专利申请主要集中在国内，PCT专利申请较少，在美、日、欧等发达国家和地区的专利布局非常少。这侧面反映了我国在该技术领域核心技术的缺失。
从竞争机构上看，全球专利申请排名Top10的申请人，基本被美国和瑞士瓜分，其中美国占据了7席，分别是百时美施贵宝、默沙东、达纳-法伯癌症研究院、基因泰克、梅奥医学教育中心、约翰霍普金斯大学和哈佛大学；来自瑞士的罗氏和诺华专利申请量分别位居全球第3和第7位。我国暂无企业和研究机构进入全球Top20行列。我国医药生物企业应增强自主研发创新意识，积极开发针对新靶点或有效靶点新表位的单抗药物，积极研发并拓展现有单抗的适应症范围，并将自主研发的单抗药物通过PCT途径进行专利申请，为保护本土市场、开拓海外市场构筑知识产权保护网。
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