刘珍宇1 朱辉2
1.重庆医科大学 重庆市 400016；2.重庆医科大学附属第二医院 重庆市 400016
【摘 要】高强度聚焦超声是一种治疗实体肿瘤的新技术，具有无创性、准确性、实时性、适形性的特点。HIFU消融治疗肝癌已被广泛地应用到临床，成为临床治疗的一种常规选择。HIFU联合TACE、无水酒精瘤内注射、放疗和微泡造影治疗肝癌能提高治疗效果。本文就高强度聚焦超声治疗肝癌的现状做综述。
【关键词】高强度聚焦超声；肝癌；非手术治疗
【中图分类号】R445.1【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）-05-356-02
肝癌是常见的恶性肿瘤之一，具有发现晚、转移早、预后差的特点，大部分肝癌发现时已经失去手术根治性治疗的最佳时机；转移性肝癌大多数由消化系统原发肿瘤转移而来，因症状、体征出现晚而不易发现，发现时也大多属于中晚期，不能或不宜行手术治疗。即使行姑息性治疗，术后复发及转移也会使疗效差，生存率低，原发性或继发性肝癌均如此。经过多年研究与临床试验，经皮无水酒精注射、射频消融、高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）、放射性粒子植入术以及经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）为肝癌的治疗提供新的思路。高强度聚焦超声是近几年来迅速发展，被广泛应用于临床的一种将体外超声波聚焦在体内靶组织，使其发生凝固性坏死，达到杀灭肿瘤的目的。近年来HIFU联合其他非手术方法综合治疗肝癌在临床上也被越来越多的患者接受。
一、HIFU治疗肝癌的原理
高强度聚焦超声（HIFU）是近几年发展起来的在医学影像引导下，将体外超声波聚焦于体内靶组织，使焦点处组织快速升温到60℃以上发生凝固性坏死，靶区外组织无明显损伤；是一种非侵入性消融治疗技术，消融治疗的范围极少受靶组织的大小、形状限制。HIFU治疗肝癌的以下特点：（1）无创性，HIFU是一种非侵入性治疗，避免手术创伤，减少肿瘤转移的机会；（2）实时性，HIFU治疗全程在超声影响监控下进行，能根据病人情况及时调整治疗部位及治疗剂量；（3）准确性，HIFU通过超声影像能较准确的判断肿瘤边界，治疗时能减少正常组织不必要的损伤；（4）适形性，HIFU根据肿瘤病灶制定治疗计划，采用点扫描将能量覆盖整个肿瘤靶区，对大血管周围的肝癌也有一定疗效，治疗后血管结构可保持正常[1]。
HIFU治疗肝癌的适应症较广，患者的一般情况良好，无严重心、肺、肝、肾及精神症状，且肝功Child-Pugh分级B级和A级者均适合治疗。治疗中能耐受麻醉及HIFU消融是必须条件，安全的声通道是治疗肝癌的首要条件，要求治疗通道区域皮肤完好，做好术前皮肤准备及脱脂、脱气常规准备，必要时还需人工注入胸水推挤肺脏[2]。肝脏大部分位于肋下且肿瘤位置会随着呼吸运动变化，术中全麻及双通道呼吸有效降低呼吸动度，在肝脏相对静止的情况进行治疗，减少肿瘤脱靶的风险，从而避免损伤周围组织[3]。
除此之外，经研究表明，HIFU治疗后机体会加强对肿瘤细胞的特异性免疫功能[4]，其原因可能有以下几个方面：（1）肿瘤细胞受热后会合成热休克蛋白（HSP），HSP激发针对同源肿瘤细胞的特异性T淋巴细胞，刺激机体产生免疫应答，同时改变肿瘤细胞的特异性抗原决定簇的空间构象产生新的抗原性，激发免疫应答杀死同源肿瘤细胞。（2）经治疗后，被杀死的肿瘤细胞会发生分解，其产物进一步刺激机体产生免疫反应。（3）肿瘤细胞的凝固性坏死减弱了其对于机体免疫反应的抑制，加强了机体抗肿瘤的免疫能力。（4）HIFU消融后，IL-1、IL-2、肿瘤抑制因子等在坏死的肿瘤周围聚集，抑制肿瘤生长[4]。
二、HIFU与其他非手术治疗肝癌的联合应用
1.HIFU联合TACE
对于无法手术治疗的肝癌，TACE是最常用的治疗方法，通过碘油等栓塞剂选择性栓塞肿瘤的主要供血动脉，诱导肿瘤组织缺血坏死，同时采用化疗药物局部化疗杀灭肿瘤细胞，达到减轻肿瘤负荷延长患者生存期的目的。肝癌有双重供血，TACE主要栓塞肝动脉，其边缘部位主要由门静脉供血，经多数研究证明TACE难以完全杀死肿瘤细胞，需反复多次治疗，术后周围组织也会发生缺血缺氧，诱导侧枝动脉循环形成，残余肿瘤细胞易因血循环出现复发或转移，同时会加重正常肝组织的损害，严重者可诱发肝功能衰竭或肝性脑病的产生。
HIFU和TACE治疗肝癌具有各自的局限性，同时优势互补会发生协同作用。经研究证明，HIFU联合TACE治疗肝癌其疗效及术中回声表现较单独选用一种治疗方案好[5]。由于肝癌存在双重血供，HIFU治疗时血流带走热量造成热量损失，TACE栓塞肝癌主要供血动脉，减少能量损失。TACE治疗中碘油等栓塞剂滞留在肝癌内，使癌灶边界清晰，同时碘油属于高声抗阻物质，能改变靶组织内声学环境，利于超声能量沉积。多项研究证明，HIFU联合TACE治疗肝癌是安全有效的[6]。
2．HIFU联合放疗
肝脏放射性耐受较差，常规放疗对肝脏损伤大，全肝放疗剂量超过40Gy时超过70%的几率造成肝功能不全，从而难以增强肿瘤靶区照射剂量。HIFU联合放疗具有协同增效作用：（1）放疗对于血供丰富、富氧、增殖活跃、M期的肿瘤细胞敏感，HIFU属于热疗的一种，对于乏氧、血流灌注差、S期的肿瘤细胞敏感，肝癌中央血流灌注差、含氧及细胞增殖差，放疗时易发生残留，肝癌周边血供丰富，HIFU治疗时局部热量丢失增加，能量不易沉积，降低疗效。（2）热疗能抑制放疗对正常组织所造成亚致死性损伤。两者联合应用，HIFU非选择性杀死肿瘤细胞，尤其是对于放疗不敏感的肿瘤细胞。放疗能有效杀灭含氧丰富的细胞，同时也能使血栓形成、血管闭塞，有利于HIFU能量沉积[7-8]。
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HIFU和放疗均为体外非侵入性治疗，都需要通过胸腹壁全层及正常肝组织，多可能造成皮肤损伤，二者联合治疗减少可能二次损伤造成的皮肤损害。研究证明HIFU联合放疗能有效杀灭肝肿瘤细胞，同时未增加皮肤伤害、肝损害等副作用[9]。
3．HIFU联合经皮无水酒精注射
经研究证明，无水酒精是HIFU治疗的增效剂[10]，HIFU与无水酒精联合治疗具有协同作用[11]。将无水酒精在超声引导下经皮注入肝肿瘤组织内或肿瘤深面，肿瘤细胞在无水酒精脱水作用下发生蛋白凝固，继而细胞变性坏死，同时肿瘤内及周边组织脱水固缩，形成血栓，继发一系列化学反应或炎性反应，使肝癌组织本身形态发生改变，使组织的声学环境发生改变，利于HIFU能量快速积累达到阈值，治疗时靶区更易产生易扩散的团块样灰度变化，缩短治疗时间。同时HIFU治疗后肿瘤大部分坏死变性，小动脉闭塞，破坏了肿瘤组织结果，有利于大量无水酒精在肿瘤内分布。
4．HIFU联合微泡造影剂
微泡是HIFU的一种增效剂，实质上是一个小气泡，微泡造影剂进入组织后，使靶区组织的声学环境发生改变，使能量更快的在靶区组织内沉积。微泡内含有气体，属于一种高声阻抗物质，通过血液循环进入靶区组织，使靶区组织内散在分布着小气泡，加强对超声波的散射及反射，使超声波产生得能量在靶区聚集，使声能转化为热能。有研究证明，HIFU联合微泡可以加快靶区组织升温，增大坏死组体积[12-13]。微泡同时参HIFU的空化效应，微泡造影剂进入肝癌组织后，降低靶组织的空化阈值的同时提高靶组织内空化核的浓度，在HIFU辐照下，靶组织更易出现空化效应[14]。
三、结论
HIFU是现今唯一一种非侵入性消融肝癌的新技术，具有无创性、实时性、准确性、适形性的特点，HIFU消融肝癌已有良好的临床应用基础，HIFU适用于无法手术切除的肝肿瘤患者，能够缓解患者疼痛，联合其他治疗起协同增效的作用，其疗效在其他文献中已有确切报道，更有利于提高患者的生活质量，具有广阔的前景。但由于肝脏所处解剖位置，治疗过程中易受肋骨的影响，不能很好的选择安全的治疗通道，造成治疗效率低，治疗过程中需频繁更换体位选择安全的治疗通道使操作相对复杂。随着科技的发展，HIFU设备的改进，超声医学诊断技术的提高，HIFU在临床应用上会得到进一步的推广。
参考文献：
[1]张喆，金成兵，周昆，等．肝门部肿瘤高强度聚焦超声治疗的初步临床观察[J]．中国超声医学杂志，2012，28（12）：1130-1132．
[2]张卫，邓卫萍，黄耀．高强度聚焦超声（HIFU）治疗肝癌中应用呼
吸控制和人工胸水的安全性观察[J]．临床和实验医学杂志，2007，6（5）：43-44．
[3]许利劼，邹建中．高强度聚焦超声治疗“困难部位”肝癌的安全性及有效性[J]．临床超声医学杂志，2014，16（3）：182-184．
[4]张喆，金成兵，周，等．高强度聚焦超声对肝门部胆管癌患者机体免疫功能的影响[J]．重庆医科大学学报，2012，37（18）：711-713．
[5]薛静，马艳，聂文强，等．高强度聚焦超声联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期原发性肝癌的临床研究[J]．现代消化及介入治疗，2013，18（2）：102-105．
[6]Tan To Cheung，Sheung Tat Fan，See Ching Chan，et al． HIFU ablation is safe and effective in the treatment of HCC for patients with advanced cirrhosis.It may reduce the drop-out rate of liver transplant candidate[J]．World J Gastroenterol．2013 May 28，19（20）：3083-3089．
[7]Partanen A，Tillander M，Yarmolenko PS，et al．Salvage external beam radiotherapy for recurrent prostate adenocarcinoma after high-intensity focused ultrasound as primary treatment[J]．Urol Int．2013，90（3）：288-293．
[8]Borasi G，Russo G，Alongi F，et al．High-intensity focused ultrasound plus concomitant radiotherapy：a new weapon in oncology?[J]．Ther Ultrasound．2013 May 1（1）：1-6．
[9]林运政，庞世权，张岚，等．三维适形放疗联合高强度聚焦超声治疗肝癌lO例报道[J]．肿瘤基础与临床，2010，23（2）：153-154．
[10]李佩希，冉海涛，张群霞，等．经皮穿刺注射无水乙醇治疗高强度聚焦超声治疗后残留肝癌的疗效观察[J]．临床超声医学杂志，2007，9（5）：285-287．
[11]Hoang NH，Murad HY，Ratnayaka SH，et al．Synergistic ablation of liver tissue and liver cancer cells with high-intensity focused ultrasound and ethanol[J]．Ultrasound Med Biol．2014 Aug，40（8）：1869-1881．
[12]沙卫红，李瑜元，王智彪．静脉注射超声造影剂全氟显对术中高强度聚焦超声消融兔VX2肝癌的增强效应[J]．中华超声影像医学杂志，2007，16（9）：806-809．
[13]谢辉，景周宏，丁熊，等．高强度聚焦超声联合超声微泡造影剂在肝癌治疗中的研究进展[J]．现代医药卫生，2013，29（24）：3720-3722．
[14]张丽琼，邹建中．肝癌高强度聚焦超声消融的增效方法[J]．临床超声医学杂志，2013，15（11）：778-780．
重庆医科大学生物医学工程学院，省部共建国家重点实验室培育基地—重庆市超声医学工程重点实验室，重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆400016；
基金项目：国家重点基础研究发展计划（973计划）项目（2011CB707900）
论文作者:刘珍宇 朱辉
论文发表刊物:《系统医学》2016年第2卷第5期
论文发表时间:2016/5/27
标签：肝癌论文; 肿瘤论文; 超声论文; 组织论文; 高强度论文; 细胞论文; 栓塞论文; 《系统医学》2016年第2卷第5期论文;