（青岛大学附属医院 山东 青岛 266071）
【摘要】 目的：总结青岛大学附属医院近年来收治的儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）低危组患儿从诱导缓解期至庇护所预防期临床相关资料，探讨影响低危组儿童复发的相关因素。方法：采用回顾性研究，选取2005年5月1日至2009年4月30日期间于青岛大学附属医院血液儿科就诊，归为B细胞型ALL低危组患儿，采用以上海儿童医学中心为主导的多中心(SHAQ)协作组研究方案即SCMC-ALL-2005方案治疗。收集、整理临床资料，采用独立样本T检验分析检验样本均数之间的差别。全部数据经SPSS17.0软件处理。结果：1.治疗前复发组与对照组临床资料比较：发病时的一般情况，融合基因及染色体，无明显差异（P均＞0.05）。2.治疗情况方面：(1)庇护所预防期:复发组治疗天数明显延长（P=0.047）；(2)感染次数：巩固治疗期复发组明显增多（P=0.049），但抗感染治疗天数，从诱导缓解期至庇护所预防期无明显差异（P均＞0.05）。3.腰穿次数及血制品输注：腰椎穿刺数，输注红细胞及血小板数，两组无明显差异（P均＞0.05）。4.化疗药物的使用：从诱导缓解期至庇护所预防期化疗强度比较，阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤的化疗强度，复发组明显低于对照组（P均＜0.05）。结论：感染是导致治疗早期化疗剂量减少及化疗延迟的主要原因；治疗早期阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤的化疗强度不足是导致复发的根源。采取个体化化疗方案及适当的护理，减少感染，按计划完成化疗，对减少复发具有重要作用。
【关键词】 急性淋巴细胞白血病；儿童；低危组；复发
【中图分类号】R720.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）19-0035-03
急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是最常见的儿童肿瘤性疾病。据美国儿童肿瘤协作组(Children's Oncology Group，COG)和国际BFM协作组(International Berlin-Frankfurt-Münster Study Group，I-BFM)制定的化疗方案治疗儿童ALL的长期无病存活率(disease-free survival，DFS)已达70%～80%[1]。我国由三个省市区的5家医院（上海交通大学附属上海儿童医学中心，上海交通大学附属上海市儿童医院，新华医院，安徽医科大学附属第二医院，青岛大学附属医院）组成多中心研究协作组(简称SHAQ协作组)，依据上海儿童医学中心-急性淋巴细胞性白血病-2005(SCMC-ALL-2005)方案，治疗儿童ALL的3年无事件生存率(event-free survival，EFS)为(79.2±1.9)%[2]。其中，低危组3年EFS率为(90.2±2.0)%，仍有近10%患儿不能长期生存[2]。本文对SHAQ协作组中青岛大学附属医院的低危组的复发患儿进行回顾性研究，分析SCMC-ALL-2005方案治疗B细胞型急性淋巴细胞白血病导致复发的相关因素，以降低复发率，提高患儿的DFS。
1.病例和方法
1.1 研究对象
研究对象来自SHAQ协作组中青岛大学附属医院，研究对象入选标准：①年龄≤18岁；②新发病例；③骨髓细胞形态学诊断为ALL，免疫学分型诊断为B细胞型；④排除放弃治疗等某些特殊情况。
2005年5月1日至2009年4月30日经剔除失访及放弃治疗的急性淋巴细胞白血病后,共纳入45例B细胞型ALL低危组患儿作为研究对象，进入统计分析。随访至2014年4月30日，所有入组患儿及其家属在治疗前均告知化疗方案，并签署知情同意书。研究对象严格按照SCMC-ALL-2005方案进行临床危险度分型，低危组必须同时满足以下条件：①发病年龄1-10岁，同时起病时白细胞计数(WBC)≤50×109/L，或染色体数≥50并具有TEL-AML1融合基因；②无中枢神经系统白血病和睾丸白血病，无t(9；22)、t(4；11)或染色体数<45，早期治疗反应良好、D15幼稚细胞比例<5%；③诱导治疗第33天微小残留病(minimal residual disease，MRD)<0.01%。
1.2 研究方法
所有入组患儿均按照SCMC-ALL-2005方案给予治疗。分为：诱导缓解治疗、巩固治疗、庇护所预防、再诱导治疗、期间维持治疗、再巩固治疗、维持治疗。女性患儿，总疗程24个月；男性患儿则总疗程为30个月。
本研究共纳入B细胞型ALL低危组患儿45例，其中复发患儿6例，男3例、女3例，组成复发组。从剩余39例未复发患儿中选出性别相同、体表面积相似的6例患儿组成对照组，从发病时的一般情况、融合基因、染色体、治疗情况等进行比较。
1.3 统计学处理
采用SPSS 17.0软件进行数据的统计学分析，计量资料以均数±标准差表示。采用独立样本T检验分析检验样本均数之间的差别。
2.结果
2.1 发病时一般情况
复发组患儿6例，中位年龄3.8岁（2.5岁～6.9岁）；对照组患儿6例，中位年龄4.7岁（3.6岁～7.0岁）。男女比例均为1:1。
比较两组患儿初发时外周血白细胞、血红蛋白、肝脏及脾脏大小，均无明显差异（P均＞0.05）。见表1。
2.2 融合基因
复发组中有1例患儿为TEL/AML（+）持续阳性，其余融合基因均为阴性；对照组中融合基因均为阴性。
2.3 染色体
复发组中正常正常核型5例，高二倍体1例。对照组中正常核型4例，高二倍体2例。
2.4 治疗情况
2.4.1从诱导缓解期至庇护所预防期治疗天数比较。理论上诱导缓解期计划30天完成，巩固治疗期计划14天，庇护所预防期计划42天。复发组与对照组在治疗天数上比理论时间均有延长，其中在庇护所预防期，复发组比对照组明显延长（P=0.047）。见表2。
2.4.2从诱导缓解期至庇护所预防期感染情况比较。感染以静脉应用抗生素计为1次感染，抗生素应用天数为感染天数。巩固治疗期感染次数，复发组明显高于对照组（P=0.049）。感染天数比较，三期均无统计学意义（P均＞0.05）。见表3、4。
感染以败血症最常见为8次（47.1%），其次为消化道黏膜炎6次（35.3%），其余为肺炎3次（17.6%）。
3.讨论
本研究的研究对象来自5家医院组成的SHAQ协作研究组，按照SCMC-ALL-2005方案给予标准治疗，通过客观的多中心研究完善国内ALL治疗的患儿的总体生存率的情况。使ALL患儿在获得长期无病生存的同时，又能保障较好的生存质量，降低了低危组患儿的治疗强度，减少了化疗相关不良反应，降低了远期不良反应，有助于提高长期EFS率[3]。本研究中复发患儿6例，低危组3年总生存率为86.7%，与SHAQ协作组统计的3年EFS率为（90.2±2.0）%[2]相近。
初发时的外周血白细胞计数，是儿童ALL危险度分级的重要标准之一，众多研究表明，WBC≤50×109/L属于低危组，WBC＞50×109/L属于高危组，预后差[4]。本研究表明，在WBC≤50×109/L的情况下，差异无统计学意义。
外周血血红蛋白降低，通常认为对复发无明显影响。本研究中复发组与对照组无明显差异。
肝脾肿大与ALL预后关系目前尚无统一意见，有研究表明肝脏＞5cm为具有统计学意义的独立危险因素[5]，本组研究表明肝脾肋下大小与复发无关。
SCMC-ALL-2005方案注重了对于分子生物学级基因方面的监测，TEL/AML1融合基因阳性患儿近90%可达5年无病生存，复发较晚而且复发后再次缓解率高[6]。本研究中只有复发组中1例患儿TEL/AML1（+）持续阳性，其余融合基因均为阴性；对照组中均阴性，有可能与样本例数少有关。
腰椎穿刺及鞘内注射是治疗及预防中枢神经系统白血病的主要方法，本研究组6例复发患儿中，有1例为中枢神经系统复发，但和对照组的腰椎穿刺次数相比，两者无明显差异。
大多数患有急性淋巴细胞白血病的儿童需要接受输血治疗。输血治疗可能会通过输血相关免疫体系影响急性淋巴细胞白血病治疗效果[7]。有数据表明，输注辐照血液产品并不干预儿童急性淋巴细胞白血病的死亡及复发[9]，本研究输注的血液制品大部分为非辐照，结果显示两组无明显差异。
化疗药物的使用是治疗ALL的关键，我国几十年来化疗治疗策略逐步修正为根据个体预后因素而调整治疗强度的方案，以避免过度治疗和治疗不足[9]。为更好的评估化疗药物的使用情况，本研究采用化疗强度为基本统计单位，比较复发组与对照组的化疗药物的使用情况。
根据SCMC-ALL-2005方案，低危组静脉应用化疗药物主要存在于诱导缓解治疗、巩固治疗及庇护所预防前三期[10]，因此本研究统计了前三期化疗强度进行分析，发现复发组阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤的化疗强度，明显低于对照组。导致前三期化疗强度降低的原因是化疗剂量减少及化疗延迟，导致前两者主要原因为：感染。感染主要为败血症及消化道黏膜炎，而导致这两者的主要原因为骨髓抑制[11]及皮肤黏膜损伤[12]。感染主要发生于诱导缓解期，因为绝大多数新发患儿入院化疗时均合并感染，给予边抗感染边化疗，故无化疗延迟；甲氨蝶呤对骨髓抑制作用弱，使用后没有患儿出现败血症，只是出现不同程度消化道黏膜炎，故复发组及对照组两者在诱导感染期及庇护所预防期感染次数上无明显差异。差异主要表现在巩固治疗期，复发组的感染次数明显高于对照组，由于出现感染，在化疗期间不得不终止化疗，或降低化疗药物剂量以完成化疗，导致化疗强度不足。在感染治疗天数上，前三期两组均无明显差异，但庇护所预防期的治疗延长天数上，复发组明显高于对照组，由于化疗延迟，以致在前三月不能完成3次庇护所预防治疗，导致甲氨蝶呤化疗强度不足。
因此，给予个体化的化疗方案以及适当的护理，是当今最为关注的问题[13]。做好这两点，能很大程度的减少感染，在计划的时间内，完成适当的化疗，以减少低危组患儿的复发，提高患儿的长期无病存活率。因本研究资料太少，需进一步扩大样品量。
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通讯作者：刘建科，Email：star-star-ray@163.com
论文作者:刘建科（通讯作者）,孙立荣,张沂洁
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第19期供稿
论文发表时间:2015/8/13
标签：患儿论文; 淋巴细胞论文; 白血病论文; 庇护所论文; 诱导论文; 儿童论文; 方案论文; 《医药前沿》2015年第19期供稿论文;