摘 要 目的：优选丸芯粒径及缓释层增重，得到与原研一致的产品。方法：采用多功能制粒/包衣机上药、包缓释层的工艺，比较不同粒径、不同包衣增重，筛选出长效缓释微丸最佳工艺。结果：通过实验得出500~600μm微晶纤维素丸芯以及17%缓释层增重，最佳。结论：该工艺操作简便、实用，可以用于产品的大生产。
关键词：盐酸文拉法辛；缓释微丸
Study on Preparation Technology of Venlafaxine Hydrochloride Sustained-Release Pellets
CHEN Ling-fang1，XU Xiu-hui2
（Hangzhou CONBA Pharmaceutical CO.,LTD,310052）
Abstract Objective:Optimization of particle size of Pill core and sustained release layer to gain the same product as the reference. Methods: Coating medicine and release material by multifunctional granulation/coating machine, compare different particle size, different coating weight, get long-sustained release pellets. Results: The 500 ~ 600 μm microcrystalline cellulose core and 17 % sustained release layer weight are best. Conclusion: This process is simple and stable can be used in Commercial production.
Keywords：Venlafaxine Hydrochloride; Sustained-Release Pellets
文拉法辛为选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类抗抑郁药，原研公司为Pfizer Healthcare Ireland。公司于1993.12.28在美国上市盐酸文拉法辛片，用于治疗重度抑郁症。公司又于1997.10.20在美国上市盐酸文拉法缓释辛胶囊，用于治疗重度抑郁症，社交焦虑症，惊恐障碍和广泛性焦虑症[1-2]。其速释剂型因快速释放药物而又较高血药浓度，导致部分病人出现如恶心、呕吐等不良反应[3]。
本研究的目的是研制日服一次的缓释微丸，以得到平稳的血药浓度，减少服药次数，减少不良反应的发生率。本研究以微晶纤维素空白丸芯为载体，上药得到药丸，再药丸外增包缓释材料，得到缓释微丸，参比制剂每粒内容物重约250-260mg，每粒中含文拉法辛75mg，换算成盐酸文拉法辛84.86mg，考虑缓释层增重以及上药过程中一部分损失，确定每粒含微晶纤维素丸芯100mg，以释放曲线与原研一致为筛选条件，考察不同粒径（500~900μm）的丸芯以及不同缓释层增重对结果的影响。
1仪器与试药
DPL-15/30多功能制粒/包衣机（重庆精工制药机械有限公司），SNTR-8400A/SSAS600自动取样溶出仪（岛津），708DS/850DS自动取样溶出仪（安捷伦），1260高效液相色谱仪（安捷伦）。盐酸文拉法辛（Y-20141015-01，桂林华信制药有限公司），微晶纤维素微丸丸芯均来自杭州高成生物营养技术有限公司，羟丙甲纤维素（F-20140522-01，The Dow Chemical Company），乙基纤维素（F-20141011-04，The Dow Chemical Company），怡诺思（J00102，惠氏制药有限公司），盐酸文拉法辛微丸（杭州康恩贝制药有限公司自制），乙腈、三乙胺为色谱纯，磷酸为分析纯。
2方法与结果
2.1制备方法
2.1.1 溶液配制
药液的配制：称取处方量的盐酸文拉法辛与羟丙甲纤维素，缓慢加入处方量的85%乙醇中，边加边搅拌至溶解。
缓释层溶液的配制：将处方量的乙基纤维素与滑石粉缓慢加入处方量的85%乙醇中，搅拌均匀。
2.1.2工艺
上药：将处方量的不同粒径的微晶纤维素丸芯置于多功能流化床内，设定进风温度30~40℃，待物料温度升至30℃以上时，打开喷枪，采用连续喷雾法（小试雾化压力为0.7-1.1bar），进行上药，上药时，控制物料温度在25~35℃。
包缓释层：设定进风温度30~40℃，待物料温度至25℃以上时，打开喷枪，采用连续喷雾法（小试雾化压力为1.0-1.3bar），进行包缓释层，控制物料温度在25~35℃。
2.2释放度测定方法
释放度：取本品，采用溶出度测定法第一装置，以水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经2、4、8、12与24小时时，分别取溶液8ml，并及时在操作容器中补充相同温度、相同体积的水。分别精密量取适量，加流动相定量稀释制成每1ml中含文拉法辛110μg的溶液，滤过。
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-三乙胺缓冲液（取三乙胺10ml，加水稀释至1000ml，用磷酸调节pH至3.0）（20:80）为流动相；检测波长226nm。
对照品溶液的制备：精密称取盐酸文拉法辛对照品，加流动相溶解并定量稀释制成没1ml中含文拉法辛100μg。
供试品溶液的制备：
测定法：分别滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，即得。
2.3结果
3讨论
3.1微晶纤维素丸芯
研究发现，不同粒径微晶纤维素丸芯对释放结果具有一定的影响，丸芯粒径越大，2/4小时的释放越慢，需要对丸芯粒径进行控制。考虑到充填装量差异以及缓释可控性，丸芯粒径宜采用500~600μm
3.2缓释层增重
缓释层在药物释放过程中起到控制释放速度的作用。选定微晶纤维素丸芯粒径范围后，研究过程中考察了10%、15%、17%、20%不同缓释层增重对释放曲线的影响，根据结果优选17%增重。
3.3 从商业化批量三批自制样品与原研制剂对比结果来看，该工艺制得的样品各介质f2均超50，该工艺稳定、可重现。
参考文献
[1]逢晓云 贡沁燕，文拉法辛的药理学与临床应用，中国新药与临床杂志，2000年第5期
[2]吴文源，黄继忠等，文拉法辛缓释剂临床应用专家指导建议，中国心理卫生杂志，2013年第7期
[3]江少平，盐酸文拉法辛缓释微丸的研究，中山大学药学院药剂学实验室，20080603
论文作者:陈玲芳
论文发表刊物:《医师在线（学术版）》2019年第10期
论文发表时间:2019/7/23
标签：纤维素论文; 粒径论文; 拉法论文; 盐酸论文; 增重论文; 溶液论文; 微晶论文; 《医师在线（学术版）》2019年第10期论文;