何敏洁1 张瑞丽2 杨玉梅2 汪鉴2 李一佳2（通讯）
（1. 昆明医科大学附属第一医院 昆明 650000；
2.云南省干细胞库 云南舜喜干细胞与再生医学研究中心 昆明 650000）
摘要：结直肠癌在恶性肿瘤发病率排名第三位，近40 年来，中国的结直肠癌近年来发病率呈上升趋势。早期患者虽可经手术治愈，但仍有一半的结直肠癌患者会发生局部复发，甚至远处转移。在精准医学的大背景下，越来越多的靶向药物出现，研究证明药物治疗能延长患者生存并改善生活质量，新一代药物可使中位生存期延长到20个月，但是还是有一些患者对各类靶向药物不敏感。本文将对对结直肠癌的病理，现有的药物治疗手段，以及预后和未来展望进行分析和综述。
关键词：结直肠癌；病理；药物治疗；预后
一、结直肠癌病理
1、结直肠癌发病原因
结直肠癌多见于中、老年人，但近年来青年人发病率亦有增多的趋势，结肠癌解剖位置多发生在近端结肠，可能与其组织来源及遗传因素有关。此外，许多基因因素也与结肠癌的发生密切相关，如近端结肠微生物不稳定性与肿瘤的发生，高蛋白饮食增加了远端肿块的机会，而高脂饮食则增加了近端结肠癌的可能。
2、临床表现
主要临床表现包括腹痛、腹胀、便血或黏液血便、排便习惯改变、腹部肿块、腹泻以及肛门坠胀, 同时伴有食欲减退、消瘦、乏力、贫血等全身症状。结直肠癌的主要症状是排便习惯和粪便性质的改变。
2.1中、青年结直肠癌
中、青年结直肠癌患者以腹痛、便血为首发症状，病程短，进展迅速，其原因可能是青年患者肿瘤生长迅速、侵袭性强, 易压迫并侵犯神经, 或阻塞肠腔导致梗阻, 因而主要表现为腹痛。
2．2老年结直肠癌
老年结直肠癌具有病程长、疾病发展缓慢等特点，首发症状以便血和排便习惯改变为主，而疼痛较少，根据确诊时伴随疾病来看， 老年结直肠癌患者伴随高血压、心脏病、肺功能障碍、糖尿病等比例明显高于中、青年结直肠癌患者。
二、目前的药物治疗手段
1．氟尿嘧啶类
1.15-FU：该药单独使用有效率为20%，具有严重胃肠道反应、且骨髓抑制等不良反应，该药与CF联用是目前晚期结直肠癌的最基础治疗方案。
1.2卡培他滨：卡培他滨是5-FU的前体，疗效与5-FU持续滴注相近；毒副作用与5-FU相似，但手足综合征更为突出。临床主要与奥沙利铂联用，有效率能达到45%-50%，且安全性更高。
1.3替加氟（优福定，UFT）：在临床应用中，该药常与CF（亚叶酸钙）联用，与“5-FU+CF”的联用方案相比，该联用方案的毒副反应更轻微，安全性更高，主要用于结直肠癌晚期的老年患者。
1.4替吉奥：该药是以替加氟为基础开发的新一代口服化疗药，它能抑制肿瘤细胞中5-FU的分解。S-1对于结直肠癌治疗的疗效与持续静滴5-FU + CF的疗效相似，而且临床使用方便、毒副作用轻微，有临床前景。
2. 伊立替康
伊立替康是DNA拓扑异构酶抑制剂，能有效阻止肿瘤细胞DNA的复制和RNA的合成，是细胞周期S期的特异性药物。临床主要用于于5-FU治疗失败的晚期结直肠癌患者治疗。
3. 奥沙利铂
奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，临床前试验表明奥沙利铂对多种瘤细胞有抗瘤作用，与5-FU联用具有协同作用。
4．分子靶向治疗药物
4.1西妥昔单抗：该药与表皮生长因子受体的结合会刺激后者的降解，使其阻断酪氨酸激酶磷酸化以及细胞内信号转导途径，从而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的凋亡。
4.2贝伐单抗：可与血管内皮生长因子（VEGF）结合，阻碍VEGF与其受体在内皮细胞表面相互作用，可减少微血管的生长并抑制肿瘤细胞的转移。
4.3帕尼单抗：临床作为晚期结直肠癌的二线、三线的单一治疗，不宜与化疗联合使用。
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三、结直肠癌分子、病理分型的预后判断及未来方向
1预后及其研究意义
预后是指预测疾病的可能病程和结局，从疾病终极状态的角度划分，预后的量度有治愈率、生存率、病死率等。从预后时间划分，包括近期病死率和远期病死率 ；从治疗场所划分包括住院病死率和院外病死率 ；从治疗手段的角度，还有手术死亡率的划分等等。
研究预后是为了认识疾病发展过程的规律，发现早期破译预后信息的方法，创设和运用有效治疗手段，预防疾病的恶化或并发症，掌握诊疗的制动权 。
2结直肠癌预后影响因素
2.1影响结直肠癌预后的临床因素
2.1.1年龄和性别
据国内统计，30岁以下的青年人结直肠癌预后较差。在3147例结直肠癌中，青年人手术后5年生存率为40.1%，而老年病人则为51.4%。
2.1.2尿糖
高糖血症可通过抑制结肠的动力学影响结直肠癌的预后，同时血糖可直接为肿瘤细胞提供充足的能量，从而导致预后不佳。
2.1.3临床症状和并发症
一般认为，有临床症状和无临床症状的两组患者5年生存率不同，当患者患病过程中出现并发病时，预后较差。
2.1.4手术时机
急症手术死亡率高达6%，生存率为41%-47%，显著低于择期手术，考虑原因为急症手术多系中晚期肿瘤引起急性肠梗阻而实施， 病情急、 重、 变化快，手术难达根治程度。
2.1.5原发肿瘤的部位
结直肠癌发生的部位与预后有关，右结肠癌的预后最好。Diron报道，右结肠癌患者的5年生存率为72%，降结肠癌为68%，乙状结肠癌为44%，直肠癌为47.4%。除此以外，结直肠癌肿瘤的大小与预后也有关系。
2.2影响结直肠癌预后的病理因素
2.2.1病理分期
病理分期目前被认为是决定结直肠癌预后的最重要因素。
2.2.2肿瘤局部浸润情况
肿瘤浸润肠壁深度与预后有直接关联，浸润越深预后越差。
2.2.3肿瘤组织学类型和分化程度
目前，据国内大部分文献报道，高分化（管状腺癌、乳头状癌） 、低分化（印戒细胞癌、黏液腺癌）和未分化癌患者的术后猿年和缘年生存率均有明显差异，肿瘤的组织学分型影响患者预后。
2.3影响结直肠癌预后的治疗因素
2.3.1手术方式
结直肠癌手术方式包括根治术、姑息手术和未切除手术。相关研究表明，根治术组的生存率最高，姑息切除组次之，未切除组最差。
2.3.2术后辅助放化疗
目前结直肠癌通常采用的化疗原则是：Ⅰ期患者术后不常规进行辅助化疗，Ⅱ期患者根据复发危险性高低选取不同的辅助化疗，Ⅲ期患者常规行辅助化疗。大量文献肯定了术后化疗对结直肠癌患者的生存率有显著影响。
3 结直肠癌预后研究展望
影响结直肠癌患者生存的最重要的因素是肿瘤分期，因此，目前临床上辅助治疗（包括化疗与放疗）的应用主要根据TNM分期判断。但至今没有证据显示，这些临床指标能预测结直肠早期诊断、早期治疗的肿瘤患者，预后较晚期患者好。早期发现、早期诊断、 早期治疗是改善预后的前提。诊疗观念、诊断水平和治疗方法不断攀升新层次是改善预后的重要条件。捕获并破译预后的特异指标、 敏感指标、独立指标是改善预后的核心。
诊断的标准性对于正确判断预后是十分重要的，在探索肿瘤患者个体化治疗方法中，寻找能够预测抗VEGF 治疗的生物标志物显得尤为重要。
随着研究深入，结直肠癌相关的肿瘤基因及其表达产物的检测将对患者手术及术后治疗方案的制订和预后的评估有极其重要的意义。但是众多的研究表明,结直肠癌相关肿瘤基因及其表达产物与病理分期在预后的评估方面尚不一致，如何将病理分期与结直肠癌的分子学特性相结合，以便筛选出对临床预后有更大价值的分子指标,仍是我们今后研究的方向。
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论文作者:何敏洁1,张瑞丽2 杨玉梅2,汪鉴2,李一佳2（通讯）
论文发表刊物:《医师在线》2016年4月第7期
论文发表时间:2016/7/8
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