1.兰州大学基础医学院 730002；2.空军军医大学附属西京医院 710000
肾性尿崩症（Nephrogenic Diabetes Insipidus，NDI）是一种由于肾小管不能浓缩尿液所致的少见的泌尿系统疾病，患者血浆浓度的抗利尿激素精氨酸加压素（AVP）水平正常或代偿性的升高，临床表现为多饮、多尿、烦渴等症状[1]。现将我院收治的1 例患者报道如下，经3年来多次随访观察，效果满意。并结合相关文献做进一步深入分析，以提高对该疾病的认识和治疗意识，从而避免漏诊、误诊甚至误治。
1病历资料
患者方XX，男，13岁，学生。于2015-04-17因“间断性胸闷、气短9月”在我院门诊确诊“扩张型心肌病”入院治疗。追问既往病史，其母诉患者自出生2月起便表现为烦渴、多饮，尿量大，体型偏瘦，因其父有“隐形尿崩症”病史，否认其他家族及遗传性病，故未予以重视，一直未正规治疗，于2013年3月起其母亲发现患者尿量增多，每日尿量可达10000ml以上，并发热、纳差，无畏寒、寒战，体温最高可达38℃，物理降温后自行消退，多饮、多尿并轻微浮肿。当时在贵州省人民医院就诊，监测尿量9000ml/24小时，行头颅核磁检查排除颅脑病变，拟诊“肾性尿崩症”。此后先后在上海儿童医院、北京协和医院内分泌科就诊，经头颅核磁检查、禁水试验及加压素试验、并行AVPR2、AQP2基因检测，明确诊断肾性尿崩症，于2014年2月起规律服用盐酸阿米洛利7.5mg/日，氢氯噻嗪75mg/日，维持口服约5个月后，尿量逐渐降至约6000ml/日，未再有明显下降，继续上述药物口服，由于治疗依从性差，于2015年3月开始自行减药并间断停药，直至因“扩心病”入我院治疗时，已完全停药1周。入院时患者仍多饮多尿，精神差，无焦虑烦躁，无尿失禁，轻微活动即出现明显胸闷、气短、乏力，基本卧床，24小时尿量6500ml。入院时查体：神清，精神差，发育正常，体温36.6℃、脉搏108次/分、呼吸20次/分、血压85/50mmHg，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心界向左下扩大，心率108次/分，律齐，二尖瓣听诊区可闻及3/6收缩期杂音，腹软，无压痛反跳痛，双下肢无浮肿。入院后检查如下：尿常规示尿液呈无色，尿相对密度1.003；血浆渗透浓度 315（mmol/l），尿渗透浓度91（mmol/l），Pro-BNP 1639（pg/ml），钾离子3.35（mmol/l），钠离子136.8，（mmol/l），氯离子97.8，（mmol/l），肌酐84（umol/l）。心脏彩超提示左心室（前后、左右、长径S/D）58/62 56/62 67/79mm 全心大 左室壁搏幅普遍减低。泌尿系彩超提示双肾、双侧输尿管均未见异常。诊断：扩张性心肌病 心功能不全 心功能3级；肾性尿崩症。入院后首日给予的治疗方案如下：厄贝沙坦150mg/晚，氢氯噻嗪25mg，3次/日，盐酸阿米洛利2.5mg，3次/日，（琥珀酸美托洛尔、盐酸曲美他嗪片、辅酶Q10、地高辛、氯化钾等治疗不做详述）。当天患者24小时尿量7500ml。次日开始逐渐调整药物剂量，并观察各项表现，于治疗第6日，患者小便量及饮水量明显减少，心功能恢复至2级，好转出院。建议患者养成定时排尿习惯，减少残余尿留存，叮嘱患者出院后继续口服药物治疗。后患者定期复诊，于2015年5月8日复诊时尿量基本在2700ml/h，各种症状得到显著改善，再未出现高热、嗳气、呕吐等症，身体发育及智力等同同龄人（表1、2）。
表1用药调整及监测各项指标
讨论：本例患者经临床表现、基因检测以及禁水加压素试验的结果，诊断肾性尿崩症。在来我院治疗之前，患者已经接受利尿剂治疗1年余，尿量较治疗前已经明显下降，但尚不理想，近半年时间尿量保持在6000ml左右未再有继续下降，后期依从性差，在治疗过程中，患者曾间歇把服药量减少或者停药，最长停药时间持续1周，均未发现尿量有明显改变。后因诊断扩心病后来我院寻求进一步治疗，我们根据心脏增大的程度、心功能水平、尿崩症的尿量表现等情况，综合考虑，继续予以利尿剂治疗，并同时联合ARB类药物，一方面起到逆转心肌重构的作用，一方面利用其对？的作用，从而进一步减少尿量，使利尿剂的作用增强。治疗过程中，患者的肾功能及离子等均有变化，依据变化间断调整ARB及利尿剂的剂量及种类，约4个月后，患者尿量已逐渐减少至2000ml左右，乏力、纳差、烦渴、多饮、多尿等症也明显好转，精神状态明显好转，心功能恢复至2级，未再出现发热、大便硬结、怕热和水肿等症状，病情稳定。1年后复诊时，患者自测日尿量及饮水量每日约1500ml左右，肾功能较前改善、电解质未见异常，患者尿崩症治疗有效，心功能也改善明显。
肾性尿崩症（NDI）病因可分为遗传性和继发性两种，遗传性NDI是由于定位于常染色体上的编码基因突变所致，主要表现为AVPR2 受体基因的突变，先天性远端肾小管对抗利尿激素（antidiuretichormone，ADH）敏感性低下或缺乏，常在婴儿期发病，治疗主要是保证水量并予低盐饮食，使用药物改善症状。早期诊断及治疗，能改善患者一般情况及避免患儿身心发育迟滞。继发性肾性尿崩症多因各种疾病或药物（如庆大霉素、链霉素等）导致的肾小管损害和代谢紊乱所致。
治疗方面，本文采取了利尿剂联合血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）治疗的方案，分析如下：
1 利尿剂的应用：大剂量利尿剂的使用，增加了肾血流量和肾小球滤过率，当肾血流量和肾小球滤过率增加时，到达远曲小管致密斑的小管液的流量增加，致密斑与入球小动脉和出球小动脉相邻，此时致密斑部位Nacl含量升高，致密斑发出信息刺激颗粒细胞释放肾素，导致局部生成血管紧张素II，血管紧张素 II引起入球小动脉收缩，口径缩小，阻力增加，从而使肾血流量和肾小球滤过率恢复至正常水平，是一种负反馈调节[2]。同时血管紧张素 II增多，醛固酮释放增加，保钠储水，也会使尿量减少。
2血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）的应用：血管紧张素Ⅱ（Ang II）是Ang I通过血管紧张素转化酶（ACE）的酶解作用生成的，是RAAS主要活性肽，其主要作用是收缩血管[3]，Ang II可作用于血管紧张素受体ATR，目前已明确，ATR 至少存在两种类型，即 AT1和 AT2。在生理情况下，这两种受体在体内维持一个动态平衡，在疾病状态或者药物作用下，这种平衡被打破并发生一系列病理生理改变。AT1广泛分布于哺乳动物的大脑、肾上腺、心脏、血管、肾脏、肝脏等组织和器官；AT1受体介导包括动脉血压、电解质、水平衡、口渴、激素分泌和肾功能的调节[4]。AT2仅分布于肾上腺、心脏、脑（神经元）、子宫、卵巢、肾脏和肺脏等，与AT1仅34%的同源性，其主要功能抑制细胞生长、细胞分化，并介导血管扩张。ARB竞争性抑制AngⅡ与其受体结合，且主要与AT1结合，阻断Ang II引起的血管收缩、交感兴奋、醛固酮分泌增多等作用，但是，大剂量ARB可使组织局部的AngⅡ大量堆积，激活AT 2 受体，Lo 等研究发现，在维持肾血流动力学稳定的状况下，阻断AT2R 可快速显著地增加大鼠肾小管水、钠的排泄。Madrid 等也发现，激活AT2R可通过上调一氧化氮（NO）、环 2 磷鸟苷酸（c GMP）的表达，减弱压力性利尿作用。在血流动力学作用方面，ARB有效降低系统血压，同时扩张出球小动脉> 扩张入球小动脉，血流很容易从出球小动脉流走，降低球内高压，单位时间从肾小球滤过的水就减少，从而起到减少尿量的作用。后期加用ACEI联合治疗，ACEI通过阻滞ACE途径阻断血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）合成；同时ACEI抑制激肽酶Ⅱ、激活激肽和（或）一氧化氮（NO）系统，实现对肾脏的保护。多项临床研究证实，联合应用ACEI 和ARB 可明显降低患者的尿蛋白水平，联用的降蛋白尿及延缓肾功能下降的作用强于单一用药，且耐受良好。
本例确诊为遗传性肾性尿崩症，观察利尿剂联合大剂量ARB治疗的结果，与单纯利尿剂治疗相比治疗效果明显，综合上述文献报道的原理分析，表明两药合用比单独使用其中一种的疗效更为显著，可为治疗肾性尿崩症的一种有效而方便的方法。
参考文献：
[1] Maghnie M.．Diabetes insipidus [J].Horm Res，2003，59Suppl 1：42-54.
[2]姚泰，生理学，（面向二十一世纪课程教材 全国高等医药院校教材 供基础、预防、临床、口腔医学类专业用）.北京：人民卫生出版.
[3]Kim EJ，Jung YW，Kwon TH.Angiotensin II AT1 receptor blockade changes expression of renal sodium transporters in rats with chronic renal failure.J Korean Med Sci 2005；20（2）：248- 255.
[4] De Gasparo M，Catt KJ，Znagamz T，et al.International union of pharmacology，ⅩⅩⅢ.The Angiotensin ReceptorsⅡ，Pharmacological Reviews 2000.
论文作者:龚晏萱,李敏,何争
论文发表刊物:《健康世界》2018年20期
论文发表时间:2018/11/27
标签：尿崩症论文; 患者论文; 利尿剂论文; 血管论文; 受体论文; 作用论文; 动脉论文; 《健康世界》2018年20期论文;