司倩
南方医科大学附属郑州人民医院药学部 郑州 450003
关键词：氯吡格雷；高凝；肿瘤患者
1、病例介绍
男，67岁，于2014年5月16日因“结肠癌根治术后2月余拟行第3周期辅助化疗”入院。既往有高血压、糖尿病、冠心病病史，现口服硫酸氯比格雷片（规格：25mg，批号：AA20140102，深圳信立泰药业股份有限公司）75mg po qd，阿托伐他汀钙片（规格：10mg，批号：140309，北京嘉林药业股份有限公司）10mg po qd控制症状，否认血液病病史。诊断为1、结肠癌术后（ⅡA期）；2、胃溃疡；3、冠心病 心功能Ⅱ级（NYHA分级）；4、高血压Ⅱ期（高危组）；5、2型糖尿病。
5月17日主要实验室检查：血常规：白细胞4.53*109?L-1，红细胞4.34*1012?L-1，血红蛋白139g?L-1，血小板186*109?L-1；肝肾功及电解质无异常；凝血常规：凝血酶原时间12.1s，INR1.10，纤维蛋白原2.030g?L-1，APTT 44.6s，凝血酶时间20.8s，血浆D-二聚体1500ug?L-1，纤维蛋白降解产物（FDP）2600ug?L-1；肿瘤标志物均在正常范围。医嘱给予注射用奥沙利铂200mg ivgtt st及替吉奥胶囊60mg po bid（共服用14天）抗肿瘤治疗，托烷司琼注射液5ml ivgtt bid及注射用泮托拉唑钠40mg ivgtt qd预防性止吐，注射用还原型谷胱甘肽1.2g ivgtt qd预防性保肝治疗。化疗期间患者出现轻度乏力症状，复查血常规及肝肾功能未见明显异常。为行第4周期化疗于6月6日抽血复查，血常规白细胞4.20*109?L-1，红细胞4.03*1012?L-1↓，血红蛋白124g?L-1↓，血小板161*109?L-1；肝肾功及电解质无异常；凝血常规：凝血酶原时间9.9s↓，INR1.02，纤维蛋白原2.172g/L，APTT 39.4s↓，凝血酶时间19.3s，血浆D-二聚体3800ug?L-1↑，纤维蛋白降解产物（FDP）7200ug?L-1↑。因患者结肠癌根治术后无肿瘤负荷，医师考虑是否肿瘤进展，于6月8日行胸腹部16排CT平扫+增强示未见明确肿瘤复发及转移迹象。医师向药师咨询是否存在可能的药物相互作用，同时予以患者约肠镜检查。
药师仔细询问患者，发现该患者在化疗期间每天晚上自行口服奥美拉唑胶囊20mg。查阅文献发现质子泵抑制剂尤其是奥美拉唑会抑制氯比格雷的代谢，从而导致药效降低。药师告知医生药物角度奥美拉唑与氯比格雷联用可能会导致高凝，而甲氧氯普胺、劳拉西泮等预防性止吐药物对此无影响，医师采纳药师意见，告知患者停用自备口服药，同时给予开具甲氧氯普胺片控制烧心症状。6月10日肠镜结果回示未见明显异常。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆继续按期行原方案第4周期化疗，6月24日口服化疗结束后复查凝血功能：凝血常规：凝血酶原时间11.8s，INR1.09，纤维蛋白原2.149g/L，APTT 44.4s，凝血酶时间19.7s，血浆D-二聚体1800ug?L-1，纤维蛋白降解产物（FDP）3000ug?L-1。7月14日第5周期原方案化疗结束后复查凝血功能示均在正常范围。
2、讨论
临床药师全程跟踪患者的治疗，对患者化疗期间出现高凝状态进行了分析。患者出现高凝状态首先考虑是否存在肿瘤进展，但复查后患者未见明确复发转移迹象。其次患者一直口服氯吡格雷，考虑患者是否发生基因型改变，但因本院条件所限未能测定基因型。再次考虑凝血功能改变是否与药物相互作用导致氯吡格雷血药浓度降低有关。
氯吡格雷主要经过CYP3A4及CYP2B6代谢，部分经过CYP1A1、1A2及2C19代谢。患者口服氯吡格雷半年余，定期复查凝血功能未见明显异常，药师排查了患者所有静脉及口服医嘱，虽然质子泵抑制剂可能与氯吡格雷发生相互作用，但大部分临床试验荟萃分析及加拿大卫生部网更新的相互作用提示：泮托拉唑较少的影响氯吡格雷的抗血小板效果[1，2]；且荟萃分析显示同样经过CYP3A4代谢的阿托伐他汀钙并不影响氯吡格雷的抗血小板作用[3]。药师查房时发现患者化疗期间纳差、恶心，自诉傍晚自行口服奥美拉唑胶囊控制烧心症状。药师发现后立即与医师沟通，氯吡格雷部分经CYP2C19代谢，而奥美拉唑抑制CYP2C19，研究显示：其与氯吡格雷同服或间隔10-12小时服用，均能使氯吡格雷的活性下降40%以上[4]，埃索美拉唑为奥美拉唑的左旋体，与奥美拉唑与相似的药物相互作用。考虑到患者有胃溃疡且化疗药期间需要长期服用抑酸药物，建议医师给予更换不影响氯吡格雷效应的雷贝拉唑胶囊控制症状[1]，医师采纳建议，告知患者停用所有自备口服药。次日查房发现医嘱开具西咪替丁片0.2g po qn，立即与医师沟通，西咪替丁可抑制CYP2C19代谢，可能会影响氯吡格雷的抗血小板效应[5]。医师考虑到药品费用，未应用雷贝拉唑胶囊，与医师沟通决定开具甲氧氯普胺片10mg po bid控制恶心、烧心症状。患者化疗第5周期化疗后复查凝血功能、FDP及D-二聚体，均恢复至正常范围，且恶心、烧心症状控制较佳。因此我们得出结论此次患者凝血功能异常很可能是由于奥美拉唑导致的氯吡格雷血药浓度下降所致。
氯吡格雷为血小板聚集抑制剂，主要用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉的循环障碍疾病。2009年5月欧洲药品管理局（EMEA）发布消息称：研究显示，使用氯吡格雷的患者同时服用质子泵抑制剂可能会降低氯吡格雷的疗效，从而导致血栓性不良事件的风险增加（包括急性心肌梗死）。研究显示氯吡格雷与质子泵抑制剂发生相互作用可能与CYP2C19代谢相关，CYP2C19快代谢型患者应用氯吡格雷其抗血小板活性受质子泵抑制剂影响显著[6]，但由于医院条件限制，未对患者进行CYP2C19基因检测。质子泵抑制剂在肿瘤患者化疗过程中常作为预防性止吐药物，在临床应用过程中，应注意可能存在的药物相互作用，减少药物相互作用引起的用药风险。
参考文献：
[1]李献玉，郝少君。氯吡格雷药物相互作用研究进展[J]。中国医院药学杂志2011，31（13）：1123-1127.
[2]加拿大更新氯吡格雷与质子泵抑制剂合并使用的信息[J]。中国药物经济学 2011，6：29-30.
[3]牟金金，杨敏，余文韬，蒋学华。经CYP3A4代谢的他汀类药物对氯吡格雷抗血小板作用影响的系统评价[J]。中国新药与临床杂志 2013，32（1）：10-16.
[4]杨佳，羊镇宇，薄小萍等。奥美拉唑不同服药时间对氯吡格雷抗血小板效应的影响[J]。临床心血管病杂志 2013，29（7）：515-517.
[5]佟子连。质子泵抑制剂奥美拉唑对氯吡格雷抗血小板作用的影响极其机制的研究[D]。天津：天津医科大学，2011.
[6]党国宏，刘治军。质子泵抑制剂与氯吡格雷药物相互作用进展[J]。中国新药杂志2012，21（7）：751-756.
论文作者:司倩
论文发表刊物:《健康世界》2015年7期供稿
论文发表时间:2015/10/30
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