昆明医科大学第一附属医院 云南昆明 650032
摘要：日益增多的数据显示冠脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction，CMVD）与许多临床症状相关。本文将就目前用于识别存在于正常冠脉中微血管功能障碍的主要侵入性技术方法作一综述，并阐述其在临床实践运用中的适应症。
关键词：冠心病，微血管功能障碍，冠脉血流量
Abstract：A growing amount of data is increasingly showing the relevance of coronary microvascular dysfunction（CMVD）in several clinical contexts. This paper will review the invasive identification methods in identifying coronary microvascular dysfunction，and explains their indications in clinical practice.
Key words：Coronary heart disease，coronary microvascular dysfunction，coronary blood flow
1．引言
心外膜冠脉血管结构和功能的异常是引起心肌缺血和心绞痛症状最常见及最重要的原因。然而，近年来的研究证实，冠脉微循环异常同样可导致冠脉血流量（coronary blood flow，CBF）损失，并引发心肌缺血[1，2]。直径>500um的冠脉主要起传导作用，其对血流压力的影响微乎其微，而冠脉微循环却是冠脉阻力存在的主要部分，其20-30％位于直径100-500um的小动脉血管，40-50％位于直径<100um的微动脉血管。此外，冠脉微循环代表了超过90％冠脉循环量，且是调节冠脉血流量的最重要部位。
冠脉微血管功能障碍（CMVD）可分为原发性和继发性[2]，它们之间有区别，又相互联系。继发性CMVD可以阐明其发病机制，并以某种方式来体现基础疾病，而原发性CMVD的发病机制，尚需进一步的研究阐释。此外，原发性稳定型微血管性心绞痛（microvascular angina，MVA）患者通常预后较好[3]，但其对原发性不稳定型MVA[2]患者的预测价值尚在研究中[4，5]，而对一些特定心脏病[6，7]继发CMVD患者的研究已表明它的预测价值。因此，识别CMVD并阐释其特点不仅可以加深对冠脉病理生理的认识和发展，同时也能为有症状患者探索新的治疗方法及在特定的临床环境中对患者进行危险分层提供理论依据。目前主要依据CMVD患者有无合并冠心病、心肌病等进行分类，如无冠心病和心肌病的CMVD、存在心肌病的CMVD、存在冠心病的CMVD等。
对心外膜冠脉血管的研究发现，冠脉造影并不能对冠脉微循环进行评估，因为冠脉造影技术所能达到的分辨率尚不能识别较小的冠脉血管。因此，这部分血管结构的异常或许只能通过对心内膜心肌的活检样本进行评估[8，9]；但是要在临床上对大部分病人进行此项检查是不现实的，并且受伦理学的限制。
故而研究者们逐渐探索出一些研究冠脉微循环功能状态的方法[10]，但依然存在诸多问题。第一，在目前影像技术条件下并不能使冠脉微血管显影，CMVD只能通过测量CBF的改变以及冠脉阻力的变化来间接识别；第二，当其所供应心肌区域较小时，很难发现CMVD的存在；第三，冠脉微血管很容易受到一些血管活性物质的影响；因此，对部分患者而言，要对其冠脉微循环进行全面的评估是非常困难的。最后，冠脉微循环的生理状态取决于很多因素，诸如心率、血压、心肌的收缩状态、心室质量等等，这也就表明在使用测量参数对CMV功能进行评估时需要考虑个体间存在的差异。但是，尽管存在着诸多的限制，若能够保证严格的标准化操作和精确测量，同样可以得到充分且可靠的信息，以评估冠脉微循环功能状态。虽然有明确的证据表明，在闭塞性冠心病患者中同样存在着CMVD的病理生理变化，但大血管及微血管异常对CBF影响的差异尚不清楚。因此，目前临床对CMVD的评估主要集中于冠脉造影显示血管正常或接近正常的患者。目前有很多方法可用于评估此类患者的CMV功能[11]，本文将对CMV功能研究方法的现状以及它们在临床实践运用中的优缺点作一综述。
1．热稀释法
该方法基于示踪剂稀释（Fick’s）原理[12]，简言之，即在已知的温度和心率下将冷生理盐水注入到冠状动脉窦，并在血流的下游测量血液温度。示踪剂的稀释通过血液温度降低表明，而这种稀释与CBF成比例，因此可以计算CBF。但是该方法只允许测量整体的CBF。如将示踪剂注入到左前降支冠状动脉，由于前室壁几乎全部由LAD进行供血，故整个前室壁的CBF均能被检测到。
重要的是，目前冠脉内热稀释法可以使用镶嵌热传感器的冠脉内导丝进行操作。在这种情况下，弹丸式将3毫升的常温生理盐水注入冠状动脉；当导丝上传感器感知到生理盐水的温度发生变化时，即将其记录。通过计算显示，示踪剂的平均通过时间（mean transit time，mTT）与CBF成反比关系。此时，冠脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）可通过计算静息时mTT与充血时mTT之比获得[13]。
热稀释法存在的缺点：导管的位置必须保持稳定，特别是在冠脉窦时，这就增加了其难度；而对血流的量化测量需要分别精确记录所注入示踪剂及远端示踪剂的温度和体积，这常常显得较为困难且具有较高的可变性，当然也与盐水和血液常常不能完全混合相关。
2．气体冲洗法
该方法[14]同样基于示踪剂稀释原理，只是使用惰性气体作为示踪剂（通常为氩气或氙气）。接着，通过记录注入冠脉口的气体浓度及其远端浓度的变化，计算出CBF。
放射性示踪剂的气体，也可在5分钟内将已知浓度气体吸入。通过气相色谱法对冠状动脉及静脉窦血液样本中气体浓度进行分析，从而计算出CBF，因为CBF与该气体在组织中的浓度成正比。另外，可将该气体直接注入冠状动脉，通过闪烁照相检测放射性标记气体的活性，还可以评估区域CBF。然而，后者有较多的临床条件限制。
3．冠脉内多普勒血流导丝
冠脉内多普勒血流导丝（intracoronary Doppler flow wire，ICDW）可以在单一心外膜冠脉内直接测量CBF速度，基于多普勒效应，据发射及返回的超声波频率变化，利用多普勒方程式，可确定血流的速度及方向。并通过测量CBF速度及该血管供血心肌区域面积而计算出CBF。然而，虽然利用多普勒信号测量CBF速度的功能强大，但是要精确计算出病变血管部位CBF却存在困难。
技术问题也可能会影响信号的获取，包括导引导管阻塞、不规范的校准和信号损失等。此外，导引导管的质量亦可导致血管扩张剂的输送不良，从而限制CFR的准确性。另外，信号采集的技术误差仍然会降低所获得数据的可靠性。
4．冠脉微血管功能的其他侵入性指标
4.1多普勒速度波形也被用来推断微血管损伤。特别是，舒张期血流减速时间（deceleration time of diastolic flow，DDT）反映微血管的顺应性。快速的血流减速的确可被视为冠脉微血管阻力增加的标志，即小动脉的收缩[15]。
在侵入性方法评估CBF时，对冠脉阻力的测量更加容易获得，并可更好的描述CMV功能。冠脉阻力可以在静息时及最大充血时进行测量，由此可在最大扩张时测量CBF的减少[16]；计算公式：
其中MAP是平均动脉压，RAP是右心房压力。然而，在大多数情况下，该计算公式可简化为冠脉舒张压与平均峰值血流速度之比。
4.2冠脉阻力同样被提议作为评估微血管阻力的指标，其定义为充血状态冠脉压力与mTT之比，可经过冠脉内的压力导丝同时测得。为了避免截面成像问题，有学者[17]提出了一个与冠脉阻力相似的指标，即CMVR速率，其计算公式为中心动脉压与多普勒CBF速度之比，单位为mmhg/cm/s。
4.3利用首次通过分布分析（first-pass distribution analysis，FPA）技术同样可直接评估CMV功能。该方法在冠脉造影时通过对造影剂的传播作空间密度分析，亦可检测绝对的CBF[18，19]。FPA技术是一项容易实施的方法，当然，这需要与常规冠脉造影相结合。然而，直到现在，该方法仅在动物模型中得到应用和验证，因此，在将其应用与临床之前，其在人体中的可靠性需要进一步验证。
5．临床研究
5.1侵入性方法是目前唯一广泛用于评估CMV功能的可靠检测方法，并在许多临床试验中对识别及描述CMVD做出了杰出的贡献。特别是，ICDW技术已成为最广泛用于探索冠脉微循环状态的侵入性方法。值得注意的是，侵入性研究不仅可以探索CMV的扩张功能，还能检测CMV对血管收缩刺激的反应。另外，侵入性方法还被用于评估心肌梗死急性期行直接PCI后无复流患者的CMV功能，且发现该类患者CFR明显减少，并与较差的临床预后相关[20，21]。冠脉内多普勒研究同样有助于检测发现扩张型、肥厚型心肌病以及takotsubo综合征患者的CMVD。
侵入性研究[22，23]还证明，MVA患者，其内皮依赖性或非内皮依赖性CMV扩张功能均受损，而一些其他报道指出，此类患者对血管活性刺激的收缩反应增强[24]。最后，冠脉内多普勒记录为PCI治疗后CMV功能损伤的发现及评估做出了重要贡献[25]。
5.2优点及局限性
认真执行侵入性方法可为CMV舒张功能做出准确的评估。此类方法需要行冠脉内注射药物刺激，如腺苷，且其剂量要求达到CMV的最大扩张却不影响血压，与全身给药相比，可降低药物剂量，以此达到心肌的充盈并准确评估CFR。另外，侵入性方法可准确评估CMV对血管收缩刺激的反应，亦可与冠脉造影结合以排除显著的冠脉血管收缩。
探索CMV功能最可靠的侵入性方法基于冠脉内多普勒记录。这种方法的优点在于，可分别评估不同冠脉血管区域的CBF。冠脉内热稀释法所测得CFR数据较冠脉内多普勒测量值相比，同样可靠[26]。
然而，侵入性方法存在不可避免的局限性。与大多数非侵入性方法相比，其价格更加昂贵；耗时，这与导管室繁忙的工作相矛盾，不利于连续重复进行，并可能增加严重不良事件的发生率。
6．结论
本文简要回顾了可用于评估冠脉无明显狭窄患者CMV功能的有创性操作方法。在此类方法中，冠脉内多普勒记录对CMV功能评估用最为可靠，因其可直接进行测量并可控制许多潜在混杂变量。此外，只有侵入性技术能可靠的评估冠脉微血管对血管收缩刺激的反应。然而，成本、延长的操作时限、潜在的风险使此类方法并不适合临床常规使用，且大多数临床研究需要连续的反复测量。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆故在临床对CMV功能进行评估时，侵入式的评估方法受到很大的限制。因此，尚需进一步研究有效的无创性检测手段以更敏感的发现CMVD患者；期望在技术飞跃发展的今天，能够发现更先进、安全可靠的技术来服务患者，并为临床治疗提供指导，改善患者生活质量。
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论文作者:陆亚南（综述）,肖践明（审校）
论文发表刊物:《健康世界》2017年16期
论文发表时间:2017/10/13
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