天津医科大学总医院 300052
摘要：女性生殖道（female reproductive tract，FRT）因其结构及功能的特殊性，形成了一个独特的黏膜免疫微环境。FRT 长时间周期性的暴露于性激素，受性激素调控作用，机体抵御性传播病菌侵袭等过程需要性激素参与才能顺利完成。另外FRT中有众多的微生物栖居于此，这些微生物对人体健康和疾病有重大影响。阴道菌群在维持微生态平衡，发挥占位性保护和定植抗力等方面发挥着重要的作用。FRT受多种因素调控女性阴道微生物群落，其中女性自身激素水平的变化是最重要的影响因素。月经周期对阴道微生态系统造成的动态变化，这是对疾病诊断和评估风险的基础。对物种组成之间更深的认识需要了解它们随着时间的推移或对机体环境改变如何响应。
关键词：月经周期；生殖道感染；研究进展
FRT感染是影响女性生殖健康和妇科常见疾病之一，不及时诊断和治疗可以引起早产、低出生体重儿、盆腔炎等严重的并发症，并会增加感染艾滋病和发生宫颈癌的风险，因此，随着社会的进步和发展，女性生殖道健康已越来越引起全社会的广泛关注，并成为全球性的重大社会及公共卫生问题。本文将连续月经周期与女性生殖道感染疾病相关性做如下综述。
1.女性生殖道感染疾病与月经周期的相关性
女性阴道微生态是由乳杆菌及其他微生物相互协调制约的动态平衡体系，但当各种原因使这种平衡破坏后，阴道黏膜及黏膜下结缔组织发生炎症，即阴道炎[1]。较常见的病症为外阴阴道假丝酵母菌病、滴虫性阴道炎、细菌性阴道病、需氧菌性阴道炎以及混合感染。研究表明，月经周期后期与BV的患病正相关，其可能由于月经周期中雌孕激素的变化，使阴道上皮细胞脱落，细胞内糖原含量减少，从而使阴道内乳杆菌减少，阴道PH值升高，抵抗力下降，故阴道感染率增加。但阴道炎症在连续月经周期中各个分期的发病率及其动态变化尚不明了，建立女性生殖道感染疾病在月经周期不同时期发病的数据库，对疾病诊断、预防和评估风险具有重大意义。
2.女性生殖道黏膜免疫与性激素的相关性
女性生殖道黏膜免疫系统，其免疫状态及免疫应答均与激素有密切关系。性激素通过调控生殖道黏膜的抗菌物理屏障和生殖道上皮细胞分泌的多种生物学活性物质来发挥作用，非B细胞来源的IgG是正常机体在没有任何抗原刺激的情况下，由胚系基因编码所产生的针对一种或多种自身和外源性抗原的抗体，具有多反应性和低亲和力的特征，在维持机体的免疫平衡、调节生理功能，抗感染等过程发挥重要作用[2]。2015年，邱晓彦教授发现正常人表皮细胞能够表达RP125，经突变分析这种非B细胞来源的IgG与胚系基因的同源性达到95%-99%。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆另外，相关研究证实FRT中的炎症细胞因子表达异常在其病情进展过程中发挥着重要作用，其中以 IL-4、IL-6、IL-8为代表炎症细胞因子可有效刺激中性粒细胞、T 淋巴细胞趋化激活，继发上调其他炎症相关细胞因子合成，三者水平与阴道炎症程度及临床预后密切相关。IL-2是Th1细胞分泌的细胞因子，其水平高低反映了机体细胞免疫功能的变化。IL-4主要由活化T细胞Th2亚群产生，Th1/Th2细胞因子失衡在阴道炎的发病过程中起重要作用。Th17 细胞是新发现的CD4+辅助T细胞的一种亚型，IL-17作为Th17细胞分泌的主要的促炎症细胞因子，在现有的研究显示它和风湿性关节炎、哮喘等许多人慢性炎症性疾病是相关的。最近的研究也表明，真菌感染机体也可以诱导IL-17的产生，说明IL-17在宿主防御真菌感染有重要作用。
3.女性阴道菌群与雌激素的相关性
女婴出生后2-4周，受母体高水平雌激素的影响，阴道内皮增厚，并产生糖原，从而为乳杆菌的定植提供了适宜的环境。在栖居细菌的作用下，将糖原分解为乳酸，降低pH。但是，这只是短暂的过程。随着雌激素的代谢，阴道内皮黏膜变薄，糖原水平降低，从而乳杆菌等微生物减少，PＨ增加。在幼童时期，女童阴道栖居着需氧菌、厌氧菌、肠源性细菌，PＨ为中性或弱碱性[3]。8-13岁，在肾上腺和性腺分泌的激素作用下，阴道和外阴开始发育。在成熟阶段，卵泡发育促使雌激素水平上升，伴随着阴道内皮增厚和糖原增多，新的环境促使产酸菌选择性栖居在阴道，女性阴道内乳杆菌迅速增加，进而在阴道内形成相对稳定的微生物群落，成为育龄女性阴道菌群的特征。女性绝经时期，雌激素水平再次下降，阴道内皮细胞肥大细胞内糖原含量下降、宫颈分泌物减少、阴道粘膜萎缩。绝经期女性阴道内主要菌属由产酸菌转变为需氧菌和厌氧菌，乳杆菌密度降低，利用葡萄糖或糖原生成乳酸的量亦减少从而引起阴道PＨ上升至6.0-8.0。绝经期女性阴道菌群适应了PＨ和激素水平的变化，乳杆菌的检出率和密度极度下降，甚至在绝经后期女性阴道中消失。而其他细菌如阴道加德纳氏菌、解脲脲原体、普雷沃氏菌和大肠杆菌在阴道微生态群落中检出率增加。在整个月经周期中，阴道乳杆菌一直在恢复生长的过程中，而非乳杆菌属迅速繁殖[4]，当这种平衡体系被破坏后，即引发阴道炎。但也有研究表明阴道菌群在月经周期大多保持相对稳定，在月经期变化较大，对于性激素如何调控阴道炎症患者的阴道菌群，尚需进一步明确。
4.DNA指纹图谱技术在女性阴道菌群多样性分析中的应用
健康女性阴道内存在多种正常的微生物群落，它们与宿主、环境之间相互制约、相互协调，构成动态的微生态平衡。以往通过传统的培养方法研究阴道微生物菌群会丢失部分不适合在该条件下生长的菌种，不能全面地反映阴道菌群的构成。近年来随着现代分子生物学技术应用到微生物生态的研究中，人们对阴道微生态菌群的认识取得了突破性的进展。被称为 DNA 遗传指纹图谱技术的变性梯度凝胶电泳（denaturing gradient gelelectrophoresis，DGGE）是不经过培养，直接从样品中提取总 DNA，核糖体小亚基16S rDNA基因序列是分子鉴定细菌中最常用的位点，存在于所有细菌染色体基因中，含有保守区域及可变区；保守区适于设计通用或特异性引物，因此可采用扩增可变区序列片断，构建克隆文库测序[5]，测序所得序列上传至大型数据库中并做序列比对，鉴定样本中存在的微生物种类，分析标木中细菌的种类和起源，从而推测细菌的系统发生。进而构成了全面描述微生物多样性的有效途径。最终用电泳条带将微生物构成可视化，其结果能够直观地指导临床工作。
小结
因此，鉴于上述FRT与连续月经周期的相关性以及DNA指纹图谱技术应用于阴道菌群多样性分析中的日渐成熟。结果为女性生殖道感染疾病的预防提供原创性研究并为开发研制适合中国女性治疗下生殖道感染性疾病、恢复正常阴道微生态环境的阴道微生态制剂提供理论基础及客观依据。女性的FRT感染引发的疾病在我国医学领域也正在开展有关方面的研究工作，为提高女性的健康做出进一步的探究。
参考文献：
[1]廖秦平.女性阴道微生态及阴道微生态评价［J］． 实用妇产科杂志，2010，（2）；81 -83．
[2]梅洁，陈晴，汪玲玲，等．需氧菌性阴道炎患者阴道分泌物IL -1β、IL -6、IL- 8的水平测定［J］.中国妇幼保健，2013，28（27）：4499 -4450.．
[3]陈小奇，徐焱成，邓浩华，等. IL-17A 与自身免疫性疾病发病机制的初步探讨［J］.细胞与分子免疫学杂志，2010，（3）：270-272.
[4]Robinson，D. and L.Cardozo，The menopause and HRT. Urogenital effects of hormone therapy. Best Pract Res Clin Enocrinol Metab，2003.17（1）：p.91-104
[5]Danielsson D，Teigen PK，Moi H. The genital econiche：focus on microbiota and bacterial vaginosis［J］．Ann N Y Acad Sci，2011.1230：48 -58．
论文作者:齐文慧
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年7月22期
论文发表时间:2018/9/10
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