系统生物学：走向整体论的生物学，本文主要内容关键词为：生物学论文,走向论文,系统论文，此文献不代表本站观点，内容供学术参考，文章仅供参考阅读下载。
中图分类号：N941.94文献标识码：A文章编号：1005-6408(2009)01-0046-04
二十世纪是分子生物学的世纪，在分子生物学研究范式的指引下，生命科学取得了巨大的进展。然而，自上世纪末以来，生命科学领域开始经历一场深刻的革命。基因组学、蛋白质组学、代谢组学、生物信息学相继兴起，在此基础上，系统生物学应运而生。一些生物学家认为，“系统生物学将是21世纪医学和生物学的核心驱动力”，[1]“生物学也将由分子生物学时代进入系统生物学时代。”[2]与分子生物学相比，系统生物学的研究信念、思维方式、中心问题和研究模式都具有全新的特点，从还原论走向整体论是这次范式革命的重要内容。整体论的研究理念与方式开始渗透到生命科学研究的各个领域，并对整个生命科学的发展起着重要的推动作用。也正因如此，一些人认为整体论即将取代还原论，还原论也将退出生物学的舞台。然而，整体论与还原论之间并不是一种完全相斥的关系，对这个问题我们需要采取一种辩证的态度加以对待。
1.系统生物学的兴起
1953年沃森和克里克建立了DNA双螺旋结构模型，生命科学研究开始进入分子生物学时代。分子生物学采取的是还原论的方法，它的基本模式是：首先将一个复杂的事物依据某种原则分成多个小的组成部分，然后进一步将这些组成部分分成更小的子组成部分，直到能对这些更小的组成部分进行严格而又透彻的分析，然后在对这些组成部分认识的基础上来了解整个系统。在具体的研究中，就是将生命现象分解为一条条的代谢途径，一个个的生理周期，然后对它们进行单个的分析，落实到一个或几个基因，最后从具体的基因出发解释生命现象。分子生物学上的还原论者认为了解生命之谜的钥匙就在于基因，几乎生命的每一种现象，比如遗传、发育、进化等，都可以从基因水平上得到解释。
分子生物学自其产生以来，就渗透到生命科学的各个领域，对生命科学的发展起了巨大的推动作用。大量生物和人类的基因密码被破译，许多基因产物的功能得到揭示。然而，随着研究的步步深入，基因到蛋白质再到表型路线的日益清晰，决定与还原的脉络及其限度的逐渐明朗化，人们却越来越发现从基因确定表型的路线是走不通的。
从基因到生物表型是一个非常复杂的开放历程。它要经历一系列的调控，即不同基因之间、不同蛋白质之间、基因和蛋白质之间的相互作用。在由DNA转录为RNA之前，有可能发生基因的突变、移位、扩增和甲基化。在转录过程中，不同的顺式作用元件和反式作用因子相互作用调节基因转录的活性。在转录后，作为信息载体的信使RNA也受到很多因素的调控，如在5'末端加帽，在3'末端加尾。RNA翻译为蛋白质的过程也受到多种蛋白质因子的调控。翻译完成后也还有一系列的加工过程，比如某些氨基酸的羟基化、磷酸化、乙酰化、糖基化等。而以上这些事件的发生直接影响基因的表达与否以及以什么样的形式表达。另外，人们还在实践中发现了基因与表型非线性关系的实例，同一个基因可以导致不同的表型。比如，GJB6基因编码一种细胞膜蛋白质，而这一种蛋白质可以导致两种病理上截然不同的疾病：有时候会导致一种遗传性皮肤病，表现为指甲畸形、皮肤、手足严重病变等，而有时也会导致一种遗传性听力障碍疾病。显然，基因表达的调控是一个非常复杂的开放过程，多种因素的相互作用是它最明显的特征，而还原论的思维方式是无法容纳所有的这些相互作用的。
分子生物学使认识复杂的生命网络成为可能，而对这些复杂过程有了一定认识后却发现分子生物学的还原论方法面对如此复杂的问题有很大的局限性。这种以单个基因、单个代谢途径或单个生命现象为对象进行的研究不可能为我们提供足够的资料以达成对生命整体的认识。同时，由于视野的限制，这种还原论的研究还可能被一些假象所迷惑，使人形成一些错误的认识。正是因为这种原因，分子生物学自其诞生的那一刻起就被包围在一片“反常”的海洋中。一些研究者得出的结论大相径庭，同一研究者前后的结论也经常产生一些矛盾。随着研究的深入，人们日益发现许多生命现象仅仅依靠分析、分解很难得到合理的解释，这种一个基因、一条代谢途径、一个生理现象的研究形式远远不能说明纷繁复杂的生命现象。正如生物学家贝塔朗菲所说：“当我对生命中各个分子都了解清楚时，我对生物的整体图像反而模糊了。”[3]生物学的发展需要新的范式加以推动，系统生物学呼之欲出。
从系统理论和系统水平研究生命现象并不是一个新概念。维纳很早就提出从系统科学的角度了解生命现象，他的研究导致了生物控制论的诞生。奥地利科学家贝塔兰菲以生物学家的身份去思考、研究并提出一般系统论，其一般系统论并不仅仅用于生命科学，同样也适用于物理学、心理学、经济学和社会科学等各门学科。但由于对生命过程中分子机制的有限了解，这些努力在微观生物学领域并没有取得太大的进展。应当说，从单个的代谢途径或生命现象出发寻找基因和表型之间关系的线索，是生命科学发展的一个必经阶段。只有在对大量单个对象研究的基础之上，我们才可能研究它们之间的联系，并从中得出生命现象的本质和规律。分析方法取得飞速进展是整体性研究得以展开的前提，系统生物学的出现是建立在分子生物学对大量基因和蛋白质了解的基础之上的。
随着“后基因组”时代的来临，海量的生物数据不断产生，以及生物芯片、质谱仪等高通量技术的日渐成熟，使在收集、整合、数据挖掘的基础上全方位地研究生命活动的规律成为可能。以生物信息学和计算生物学引导的、以整体和相互关系为研究对象的系统生物学为此应运而生，成为当今生物学研究领域中的新热点。2001年国际上16个基因组测序中心主任在杭州开会时，人类基因组计划主席柯林斯在被问及对未来基因组研究的发展趋势的看法时说，下一步将进入系统生物学研究阶段。
2.系统生物学的整体论转向
系统生物学是采用系统科学的方法，将生物不是作为孤立的很多部分而是作为整体系统来定量研究。它借助多学科交叉的新技术方法，研究功能生命系统中所有组成成分的系统行为、相互联系以及动力学特性，进而揭示生命系统控制与设计的基本规律。系统生物学将不仅使我们全息地了解复杂生命系统中所有成分以及它们之间的动态关系，还可以预测如果这个系统一旦受到了刺激和外界的干扰，系统未来的行为是什么。
系统生物学的研究内容主要从以下不同的层面展开：1、理解系统的结构。如基因调控及生化网络，以及实体构造；2、理解系统的行为。定性、定量地分析系统动力学，并具备创建理论或模型的能力，可用来进行预测；3、理解如何控制系统。研究系统控制细胞状态的机制；4、理解如何设计系统。根据明确了的理论，设计、改进和重建生物系统。[4]以系统和整体为研究目标的系统生物学表现出如下的特点：1、从整体水平开展研究。系统生物学将生物系统的所有元素(如基因、mRNA、蛋白质、蛋白质相互作用等)一起研究，研究这些元素之间在响应生物或者基因结构扰动时的关系。这样就可以将不同层次上的信息整合在一起，最终可以在任何给定的条件下描述生物系统的行为。将来我们可以通过生物修饰或者药物设计出具有全新性质的生物系统。2、注重对信息方法的利用。系统生物学利用面向信号和系统的方法研究细胞内、细胞与细胞之间的动态过程。3、采用建模分析的方法。系统生物学中的“系统”一词指“系统科学”、“系统和控制理论”，在实际应用过程中的意义通常是数学建模和模拟。
从总体上来看，系统生物学的思维方式从还原论转向整体论。整体论的基本观点是：整体的各组成部分具有紧密的内在联系，整体不等于部分之和，任何分割都会损害这些联系；我们不能根据对部分的研究获得对整体的完全解释，因为任何分割都会损害到整体，分割后的整体已不再是原来的整体；对整体的研究应从整体水平着眼，以整体为对象，使用一套整体性的研究方法。系统生物学认为，单靠生物的分子结构无法解释生物的所有属性和行为，因为在一个整体内，各种组分间的相互作用会涌现出组分本身所不具有的新的属性和功能，出现了整体本身所独有的运动规律。一个整体虽然是由各个组成部分构成的，但各个组成部分只有在作为整体的一部分时才有意义。即使把各个组成成分高纯度地分离出来，在可控条件下运用高精度的理化仪器和技术弄清其属性和功能，也无法阐明由这些成分构成的整体的属性和功能。所以，对生命现象的研究必须从系统整体的水平展开。
以整体论为指导的生物学与以还原论为指导的生物学具有本质的不同和明显的优势。在还原论指导下的生物研究是从单个基因或蛋白质入手，但生命活动是整个生物大分子系统协同作用的结果，孤立、零散的单个分子是无从发挥作用的。而整体论研究就是要把孤立的在基因水平和蛋白质水平的各种相互作用、各种代谢途径及调控途径等融合起来，用以说明生物整体。在还原论指导下，生物体被假定为一个可以分割为许多独立子系统的复杂系统，认为只要将子系统研究清楚，就能了解复杂系统的行为。如果子系统仍然很复杂，就用同样的策略在子系统中再继续分割，一一击破。可是在使用层次分解方法的研究过程中，我们也发现子系统并非完全独立，而是具有交叉性。整体论充分考虑研究对象的系统具有交叉性，系统地收集这些交叉信息，能更加客观地研究生物对象的本身。关于系统生物学如何看待还原论和整体论的问题，世界顶级杂志《科学》编辑部通过一个非常巧妙的命题予以回答：面对一只死猫和一只活猫有什么区别？系统生物学的回答是，死猫是其各种组成成分的一个集合体，活猫则是由整合了这些组成成分的一个系统所涌现出的行为。这个回答也表现出了整体论的系统生物学与还原论的分子生物学的本质区别。
3.什么样的整体论
从分子生物学到系统生物学，可以说是实现了整体论对还原论的超越。现在的问题是怎样理解这种超越？超越是不是对原有内容的彻底否定，采用全新的东西。说整体论超越还原论，是不是就可以认为还原论一无是处而必须与其彻底决裂，完全采用整体论的方法。很显然，答案是否定的。超越应该是在原有基础上的超越，不是对原有东西的彻底否定，而应该是一种扬弃。彻底割裂整体论与还原论联系的做法是形而上学的认识。张世英曾经指出：“超越、扬弃不是绝对否定和抛弃，而是经过它又超越它。”[5]整体论对还原论的超越，是对其进行整合基础上的超越，它不可能完全离开还原论，更不可能是一种纯粹的整体论，而是与还原论有机结合的整体论。下面从几方面来认识整体论与还原论密不可分的关系。
从本体论来看，整体论不可能是绝对的整体论。任何现实中的整体都是局域性的，都是更大整体的部分，世界上也根本不存在一个所谓未经分割的绝对整体。人类所有的科学知识都是局域的，不存在针对这样一个所谓绝对整体的完整解释。罗素在批判黑格尔的整体主义真理观时曾指出：“假使一切知识都是关于整体宇宙的知识，那么就不会有任何知识了。”[6]极端的整体主义与极端的还原主义都是不可取的，前者把一切都归结为整体，后者把一切都归结为部分，两者都是一种简单化的思维。事实上，即便面对这样一个局域整体，科学无需也无法穷尽一切联系。科学实践的重要任务在于探求组分间关键的内在关联，舍弃一些不必要的联系，以部分整合世界。由此，整体论方法的关键是要善于应用必要的简化，以局域整体的观点在关节处切割自然，而不是以整体拒斥任何分割，走向简单化。
从认识论上来说，还原论与整体论辩证统一于人类的认识过程之中。在认识过程中，我们感官所获得的关于客观对象的认识，是生动的具体的，是关于事物的表象，这只是事物的感性具体。这时客观对象作为一个整体反映到我们头脑中来，但还只是一个混沌的未经理解的东西。进一步还必须通过思维的分析活动把混沌的整体变成一些单纯的规定，从而达到思维的抽象。思维的抽象已经离开了具体的感性形态，它用概念表示事物属性、本质。但这些单纯的规定只反映了对象的一个侧面或一种联系，还不能形成关于对象的全面、具体的认识。因此，还需要把这些单纯的规定综合起来，探求这些规定之间复杂的联系，最后形成概念和逻辑系统，把对象作为整体在思维中再现出来，从而达到思维的具体。可见，人类完整的认识过程包括三个环节：感性具体；思维抽象；思维具体。这三个环节的转换可以分解为两个过程：从感性具体——抽象；从抽象——思维具体。从感性具体到思维抽象主要运用的是分析、分解即还原论的方法，而从思维抽象到思维具体则主要运用的是综合、整合即整体论的方法。总之，从感性具体到思维抽象，再从思维抽象到思维具体，从分析、分解到综合、整合的过程，就是还原论与整体论在认识过程辩证统一相互结合的过程。
从方法论来看，整体论是以还原论为基础的。我们只有在充分了解各个子系统的结构和功能的基础上才可能研究子系统间的相互关系。整体论如果完全排斥还原论和由此派生出来的分析方法，那么对象系统就只能保持着一个原始的完整性，保持着原来的黑箱系统。因此我们可以这样认为：还原论是整体论的基础和条件，而整体论则是还原论的归宿和终点。对部分的分析虽然不一定就会对分析整体有帮助，但不分析部分要对整体进行分析更不行。微观的系统过于抽象，下面举一个宏观的例子加以说明。假定对象为一个生态系统，在一定的环境中分布着不同的生物群落，生物的种类、分布和发育状况丰富多样。如果不深入进去了解这一切，仅仅停留于外部的、直观的整体把握，绕着它的周边从外部整体地观察，或者在飞机上整体地鸟瞰，这样得到的知识是没有什么意义的。“只见树木，不见森林”固然不行，“只见森林，不见树木”同样不行。[7]有人指出：“通过揭露还原论和分析思维的局限性来宣传建立系统论的必要性，阐述系统思维的基本内涵，是贝塔朗菲以来历代系统理论家的惯用做法。历史地看，这样做是完全必要的、不可避免的和合理的，但也带来某些片面性，似乎还原论科学对系统思维的兴起只有反面的激励作用，没有任何正面贡献，以至有人声称系统思维的产生源于科学的失败。”[8]而实际上，就连贝塔朗菲也没有完全对还原论进行彻底的否定，他曾坦言：“在‘系统方法’中既有机械论的倾向和模型，又有机体论的倾向和模型。前者企图能通过‘分析’、‘线性包括循环因果论’、‘自动机’来掌握系统，后者则通过‘整体性’、‘相互作用’、‘动态学’或任何其它可用以规定二者之间区别的词来掌握系统。”[9]
可见，整体论方法对还原论方法的超越不是抛弃与决裂，而是扬弃与综合。具体到系统生物学中来，就是既要倡导整体论的方法，竭力避免还原论的局限性，也要在对系统进行研究的过程中适当的使用分析、分解的方法。彻底否定还原论的生命科学是没有出路的，只有两者有机的结合，才能有力的推动生命科学在新世纪的突飞猛进。
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