(成都医学院第一附属医院妇科 四川 成都 610500）
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）21-0110-03
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，在我国的大城市中恶性肿瘤已成为死亡的首要病因。目前常规手术、化疗、外照射放疗等手段对恶性肿瘤的治疗有效率仍不十分理想，且存在各种明显的不良影响 ，寻找治疗恶性肿瘤的新方法势在必行。随着交叉学科及介入微创技术的兴起发展，放射性粒子植入治疗恶性肿瘤逐渐成为恶性肿瘤综合治疗的热点，并且已经取得了很好的效果，是治疗恶性肿瘤一种很有前途的方法。现就这一技术的进展及临床应用加以综述。
1.历史背景
放射治疗技术与外科切除、内科化疗以及介入治疗是当今肿瘤的四大治疗体系。近距离放射治疗(brachytherapy)是1901年由Pierre Curie首先提出，其定义为将具有包壳的放射性核素埋入组织进行放射治疗。法国的Pasteau和Degrais医生在1914年首次采用组织间近距离镭管插入治疗前列腺癌，开创了此技术的先河。2O世纪8O年代后期，图像分析技术、新型放射性核素及模板指导系统、三维治疗计划系统的出现及发展使近距离治疗的精确性得到了显著提高，同时还明显减少了并发症，其适应证选择也得以扩展，在多个系统的恶性肿瘤治疗中的地位日渐重要。1998年国产125I粒子在中国原子能科学研究院问世。随后谢大业和罗开元两位教授在国内率先利用125I粒子治疗肿瘤。2001年王俊杰等首次应用图像引导技术，开创了我国现代粒子治疗时代。
2.相关概念
近距离放射治疗是将放射源(封装的放射性核素)经人体腔道置于肿瘤附近、插植到肿瘤体内、或放置在瘤体表面实施照射的一类放射治疗手段的总称。临床上将放射性同位素放置在距肿瘤组织5cm范围内，甚至在肿瘤组织内进行治疗认为是“近距离”。
放射性粒子的植入是目前近距离放射治疗的主要手段。粒子植入是通过手术或微创方式将具有一定规格、活度的封闭性放射源用施源器直接施放到人体组织，对肿瘤进行高剂量照射达到治疗目的。植入方式可以分为暂时性插植和永久性插植两种。术前治疗计划、预期剂量分布等需在粒子植入前制定，粒子的处方剂量(prescription dose，PD)则通过治疗计划系统(treatment planning system TPS)进行计算并确定。CT、MRI、B超等影像学方法可帮助确定靶区，依据肿瘤形态、横断面确定植入导针和粒子的数量、粒子活度及总活度，调整导针及粒子位置，得出最佳的剂量分布方案。通过对肿瘤组织的精确定位，达到对肿瘤细胞最大程度地杀灭、对正常组织最低程度地损伤的治疗效果。植入后的计划(postplan)是粒子植入后必须进行的步骤，通过对剂量再次评估与验证，了解实际的肿瘤内剂量的分布情况，客观评估疗效及可能发生的并发症[1]。
3.植入粒子的选择
肿瘤的病理类型、粒子植入的方法、放射源的供应及核素的特性等是选择放射性粒子的依据。通常选择初始剂量率高的核素作为短暂插植使用的放射源，如192Ir、60Co、137Cs等。反之则可以作为永久植入使用的放射源，如125I和103Pd。
125I粒子的相对生物效应为1.0～1.5，接近于1.3，半衰期较长（60天），可穿透组织距离为1.5cm，平均光子能量27.4keV，生物等效剂量为160Gy。广泛应用于头颈部肿瘤、肺癌、前列腺癌、直肠癌和胰腺癌等肿瘤的临床治疗。103Pd的相对生物效应接近2，半衰期较短(16.9天)，初始剂量是125I粒子3～4倍，组织间穿透距离1.7cm，因此适用于增殖较快的肿瘤组织，而125I则适用于繁殖周期较长者。同时由于这两种粒子的半衰期不同，潜在并发症出现的时间不一致，有专家认为可以将其混合应用。103Pd释放50％ 的剂量需要8.5天，125I需要30天，两者配合，可先后杀灭癌细胞。同时由于粒子有效治疗时间和肿瘤细胞倍增时间有关，初始剂量率较高的放射粒子适用于倍增时间较短的肿瘤细胞，宜采用初始剂量率较低者对倍增时间较长的肿瘤细胞效果较好，若二者合用，将尽可能发挥其不同的生物学特点，更全面的攻击肿瘤细胞。
198Au半衰期为2.7d，射线能量为410keV，组织穿透距离4.5cm，穿透力强，不易防护，在口腔肿瘤方面有一定的应用。
169Yb的初始剂量率为12.5cGy/h，光子能量为93Key，相较于103Pd、125I粒子，源剂量分布更均匀，周围正常组织接收的剂量更少。有实验证实169Yb粒子源在体外及动物体内对肿瘤有明显的治疗作用,且比较安全,其效果优于125I[2]，但是，在300KeV处169Yb粒子源出现的一个小的光子峰会明显影响辐射防护，这是需要引起临床注意的地方。
192Ir属于γ射线源，平均能量为400Kev，半衰期72天。在前列腺癌短暂插植治疗方面有一定应用。
4.粒子植入的方法
目前粒子植入主要是通过治疗计划系统（TPS）来辅助完成。TPS是将CT、B超检查通过扫描仪输入到计算机软件系统中，三维重组立体图像显示在屏幕上，并提出避开敏感组织或重要器官接近肿瘤的最佳途径。根据肿瘤需要的放射治疗剂量，通过TPS计算绘制出放射等剂量曲线、放射性粒子的数量、活度及放置部位，粒子与敏感组织之间的安全距离，微创治疗中肿瘤病灶范围及剂量分布，并预测放射源衰减曲线，进行质量验证，明确肿瘤及周围器官实际接受的放射剂量。
放射性粒子植入治疗术式包括：适于人体表浅肿瘤治疗的经皮穿刺植入术；在超声引导下的术中植入术，在腹腔、胸腔、盆腔及颅内肿瘤的治疗方面应用较多；适用于前列腺癌治疗的模板引导植入术；体内较小体积肿瘤、空腔脏器肿瘤或微创手术时可借助各种腔镜引导完成粒子植入，B超、CT引导下植入术，适于直肠癌术后复发和锥体转移癌治疗[3-7]。
5.治疗原理及作用机制
植入肿瘤组织间的放射性粒子发射出γ射线，通过不断破坏进入繁殖周期内DNA合成期及有丝分裂期的肿瘤细胞的DNA双链，达到破坏其繁殖能力，杀伤肿瘤细胞的目的。而在肿瘤生长过程中，持续繁殖的细胞只有一小部分，静止期的肿瘤细胞对γ射线相对不敏感。持续不间断的照射使细胞死亡超出了细胞新生，使肿瘤体积变小。而一般处于细胞分裂静止期的周围正常组织多对放疗不敏感，同时由于粒子放射活度小，正常组织所受剂量少，因此周围正常组织发生损伤的几率较小。
有研究[8]提示放射性粒子组织间植入在直接杀死肿瘤细胞的同时还通过下调PCNA表达和血管生成来抑制肿瘤生长。同时还发现125I粒子和5-FU缓释粒子联合治疗还可明显上调肿瘤细胞FAS 蛋白表达，抑制DNA合成[9]。
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6.临床应用
放射性粒子植入特别是125I粒子的近距离治疗在早期前列腺癌的治疗中已经成为首选治疗方法。对肝癌、胰腺癌、直肠癌等方面的治疗也取得了较好的疗效[10-12]。对头颈部复发肿瘤和恶性骨肿瘤的治疗也显示其优势[13，14]。
近年来，粒子植入治疗也逐渐扩展到对软组织肉瘤，盆腔恶性肿瘤等方面。Gutierrez等报道8249例软组织肉瘤,认为手术切除和放疗是提高软组织肉瘤患者生存率的惟一的治疗模式[15]。朱丽红等研究表明放射性125I粒子植入单独或联合外照射治疗软组织肿瘤尤其是复发和转移性软组织肿瘤有效[16]。资料显示手术联合125I粒子植入在骨科、口腔颌面外科恶性肿瘤及胸部肿瘤，如纵膈肿瘤，肺癌，食道癌等[17-19]的治疗方面是安全有效的。冉维强、王军业等[20、21]报道用放射性125I粒子植入治疗复发性子宫颈癌，子宫肉瘤等妇科恶性肿瘤也取得了较好疗效。同时谭毅[22]等通过对比宫颈癌患者的不同治疗发现，粒子植入组对比于盆腔外照射组的患者出现外阴干燥、疼痛、阴道萎缩等症状明显较轻，性生活质量较高，对患者的生理功能和生活质量干扰较小。
7.现状发展
放射治疗的基本目标是对肿瘤组织释放最大限度的剂量，正常组织尽可能最小。放射性粒子植入在理论上能较好地达到这一目标。在临床应用中，单纯行放射性粒子植入治疗肿瘤的技术已经逐渐成熟，随着各临床学科的深入发展和相互交叉，粒子植入治疗与其他手段的配合治疗也越来越受到重视。目前研究得较多的是与化疗，外照射放疗，高温热疗，介入治疗等方法的配合。Cron[23]等认为植入粒子的放射性效应引起周围血管通透性增加有利于化疗药物渗透，植入粒子之间组织的含氧量升高，辅以外照射治疗可能会加强内照射的疗效。而体外高频、微波等产生的高温通过热的细胞毒机制造成肿瘤细胞凝固坏死，还可对放疗不敏感的静止期肿瘤细胞增敏，使其利于被杀灭，同时抑制照射后的肿瘤细胞亚致死性损伤的修复过程。因而，近距离放疗与热疗的联合应用可增强对肿瘤细胞的杀伤作用[24]。
放射性粒子植入治疗是一种蓬勃发展的新型治疗方法，以其高效、安全著称。但在实际应用中仍然存在一些问题，如放射性防护问题，行业规范和操作指南的不健全，三维治疗计划系统还有待进一步完善，如有研究发现在某些时候靶区的确认或重要器官的标示很难精确，不规则区域的评估不足，剂量分布的均匀化很难完成等，同时术后的随访标准和评价规范还未统一。临床实践中还存在着植入粒子在术中、术后发生移位[25]，针道医源性肿瘤种植转移[26]等风险。如何完善和解决这些不足是广大医务工作者要面临和思考的问题，只有通过不断的实践和改进，放射性粒子近距离治疗才能成为更合理、更有效的恶性肿瘤治疗途径。
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论文作者:徐蕾,邓晓杨
论文发表刊物:《医药前沿》2017年7月第21期
论文发表时间:2017/8/3
标签：粒子论文; 肿瘤论文; 放射性论文; 剂量论文; 组织论文; 恶性肿瘤论文; 细胞论文; 《医药前沿》2017年7月第21期论文;