（遵义医学院附属医院血液内科 贵州遵义 563003）
【摘要】目的：加强对淋巴增值性疾病临床特点的认识，减少临床误诊误治。方法：回顾分析1例器官移植后，长期服用免疫抑制剂，数年后发生淋巴增殖性疾病(PTLD)临床资料，并复习相关文献，以提高对该病认识。结果：本例以发现右上肺结节为首发症状，临床表现不典型，但该患为肾移植后，故考虑器官移植后淋巴增殖性疾病(PTLD，Post-transplant lymphoproliferative disorder)，予以R-CHOP方案化疗后，患者临床症状缓解，淋巴结肿大及肺部占位性结节消失，更加支持该诊断。结论：PTLD淋巴结外病变为首发表现，常容易误诊[1]，临床上应对此类表现不典型的疾病提高重视，避免误诊。
【关键词】肾移植；弥漫大B细胞淋巴瘤；器官移植后淋巴增殖性疾病
【中图分类号】R55 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2019）04-0146-02
1.临床资料
患者，男，61岁，干部，因“发现右上肺结节2月余”于2017年06月28日入院。现病史：2月余前无诱因出现咳嗽伴咳痰，咳黄痰，量少，胸部CT示：双肺少量小结节。考虑肺部感染，予抗生素治疗后咳嗽咳痰症状无缓解，于西南医院行复查胸部CT示：右上肺结节较前有所增大，新增双肺上叶磨玻璃样病灶。2017年06月07日行右上肺楔形切除术，病理结果（06月20日）示：弥漫性B淋巴细胞增生，免疫组化提示CD20（++），Ki67阳性细胞数占40%，结合形态学及免疫组化符合弥漫大B细胞淋巴瘤。入我院后辅查：病毒四项提示巨细胞病毒IgM（原倍）：弱阳性，余均为阴性；肾功：尿素：4.24mmol/L，肌酐：96μmol/L（肾功无异常）；LDH：223U/L；（无异常）；肝功提示转氨酶无异常；浅表彩超：左颈部、右腋窝、双侧腹股沟区探及多枚实质性低回声结节，内部回声不均。临床诊断为：弥漫大B细胞淋巴瘤Ⅳ期 A组，有化疗指征。因患者肾移植术后长期口服免疫抑制剂，请肾内科会诊后建议：吗替麦考酚酯、环孢素减为1/3，甲泼尼龙剂量暂不调整。患者于2017-07-06行R-CHOP化疗方案：利妥昔单抗600mg d0；环磷酰胺0.8g d1+多柔比星50mg d1+长春地辛4mg d1+地塞米松10mg d1～d5，化疗后复查肾功：尿素：6.8mmol/L，肌酐：82μmol/L（肾功无异常）；LDH：204U/L（无异常）；胸部CT：双肺多发纤维化病变（肺部结节消失）；肝功无异常；后分别于2017-08-04、2017-09-04、2017-09-30、2017-11-02、2017-12-07行第2～6期化疗，化疗方案同第1次，化疗后无特殊不适，门诊定期监测血常规及肝肾功等指标均无明显异常。既往史：患者1年半前于我院行“右侧肾移植术”，术前器官移植配型淋巴细胞交叉配型试验：阴性；PRA检测：HLA-Ⅰ类：0.00%，HLA-Ⅱ类：0.00%，术后长期口服激素及免疫抑制剂（第1次入我科时口服药：甲泼尼龙4mg qd、环孢素50mg（上午），25mg（下午） bid、吗替麦考酚酯0.25g tid），术后肾功恢复可，定期复查环孢素血药浓度，进一步调整药物剂量。
2.讨论
淋巴瘤起源于淋巴结和淋巴组织，其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关，是淋巴系统恶性疾病中较为常见的一类恶性肿瘤[2]。在非霍奇金淋巴瘤中，其最为常见的是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），是一组在临床表现等各个方面不尽相同的恶性肿瘤。在亚洲国家中，DLBCL在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中发病率一般超过40%[3]。无痛性进行性的淋巴结肿大或局部肿块是淋巴瘤共同的临床表现，NHL具有以下特点：①全身性。淋巴结和淋巴组织遍布全身且与单核-巨噬细胞系统、血液系统相互沟通，故淋巴瘤可发生在身体的任何部位。常伴全身症状。②多样性。组织器官不同，受到压迫或浸润的范围和程度不同，引起的症状也不同。③随年龄增长而发病增多，男较女为多，除惰性淋巴瘤外，一般发展迅速。④NHL对各器官的压迫和浸润较HL多见，若胸部浸润以肺门及纵隔受累最多，半数有肺部浸润或胸腔积液，可导致咳嗽、胸闷、气促等症状。
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实体器官或造血干细胞移植后并发症较多，其中之一便是器官移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）。据统计，肝和肾等实体器官移植后PTLD患病率约为1%～5%，其中非霍奇金淋巴瘤（NHL）占93.8%，NHL中最常见类型：弥漫性大B细胞淋巴瘤，其首发表现常为淋巴结以外病变，症状不典型，故很容易误诊[1]。根据临床表现和病理结果，总结出PTLD诊断参考标准为[4]：①移植后不明原因的发热、体重减轻、盗汗等，经抗感染治疗无效；②肝脾或淋巴结肿大，移植物抗宿主病（GVHD）；③不明原因皮肤结节及肿块；④血清乳酸脱氢酶升高；⑤组织活检有PTLD的病理学特征；⑥EB病毒DNA拷贝数急剧上升或免疫球蛋白基因重排阳性，肿瘤原癌基因和抑制基因的改变，单克隆丙种球蛋白病且意义未明。据统计，超过90%的PTLD的发生与EBV有关[5]，但本例患者为EB病毒阴性，而巨细胞病毒阳性，与多数PTLD不同。DLBCL是单形性PTLD中最为常见一种病理亚型，伴EBV阴性者在单形性PTLD中更为多见，且恶性程度更大，因其很少激活免疫抑制系统[6-7]。巨细胞病毒（CMV）感染可能会导致EBV阴性PTLD患病风险增加，其主要发病机制是病毒感染导致原癌基因的持续累积，抑癌基因的突变、缺失，以及表观遗传变化等[8]。本例中患者术后长期服用免疫抑制剂与PTLD的发生可能有一定关系。据报道某些免疫抑制剂具有致癌作用[9]。此外，免疫抑制剂的使用降低了机体对肿瘤突变细胞的免疫监视和清除能力，因此病毒感染机率增加。
由于CD20在PTLD中表达率可达95%以上，因此PTLD治疗现已运用抗CD20淋巴细胞单克隆抗体（Rituxmab，利妥昔单抗），其作用机理是：利妥昔单抗能溶解B淋巴细胞，降低免疫原性，延长药物半衰期，使治疗效果明显上升。因此越来越多学者关注其用于PTLD的治疗[10]。利妥昔单抗是通过基因工程研发出的针对B淋巴细胞表面上的CD20抗原的抗体，被FDA批准治疗惰性淋巴瘤的首选药物[11]。有研究采用利妥昔单抗联合CHOP方案（R-CHOP）治疗非霍奇金淋巴瘤，结果显示利妥昔单抗联合化疗能够显著提高非霍奇金淋巴瘤的治疗效果。利妥昔单抗能够与CD20抗原特异性结合，增加B淋巴细胞瘤对各种化疗药物的敏感性，通过抗体和补体的依赖的细胞毒作用杀死淋巴瘤细胞，进而提高治疗的效果。其对机体免疫球蛋白没有显著影响，但是会使机体内的C3、C4水平明显降低。主要是因为，补体C3、C4在肿瘤生理进展活化阶段发挥着重要的作用，患者的免疫功能降低，体液免疫功能会相对加强，导致补体C3、C4水平升高。同时有研究表明，R-CHOP方案不会增加患者的副作用发生率，具有较好的安全性。综上所述，R-CHOP方案能够显著提高非霍奇金淋巴瘤的治疗效果，同时对血清免疫球蛋白没有显著影响，具有较好的安全性，值得临床推广[12]。
患者数年前行“肾移植”术，术后长期口服免疫抑制剂，完善影像学、病理及免疫组化，故诊断为PTLD。针对该疾病行化疗后复查胸部CT提示结节消失，当前治疗有效，更加支持该诊断。其发病原因考虑：肾移植术后持续免疫抑制剂治疗导致机体免疫力下降，CMV阳性进一步支持免疫 功能受损这一说法，且免疫抑制剂具有致癌作用，使患者正常淋巴系统增殖破坏，最终导致PTLD发生。本文中该病例应用R-CHOP化疗方案后肝肾功未出现明显异常，说明该种化疗方案对患者不引起严重肝肾功损害，结合文献报告，若PTLD一经诊断，建议尽快行R-CHOP化疗方案。针对器官移植或干细胞移植后随诊过程中应注意监测病毒四项，以便尽早行针对性干预治疗。
【参考文献】
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论文作者:马芙蓉,杨敏
论文发表刊物:《心理医生》2019年第4期
论文发表时间:2019/3/8
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