川崎病病因与流行病学新进展论文_焦富勇 王菊艳 贺改涛 侯峰

川崎病病因与流行病学新进展论文_焦富勇 王菊艳 贺改涛 侯峰

川崎病(KD)是一种主要发生在5岁以下儿童以全身血管炎为主要病变的急性发热出疹性疾病,又称皮肤粘膜淋巴结综合征,由日本 Tomisaku Kawasaki于1967年通过对50例川崎病患儿的临床表现进行描述统计而首次报道,其病因及发病机制尚不十分明确。川崎病最常见也是最严重的并发症是冠状动脉病变,未经治疗和治疗不及时的川崎病患儿冠脉损伤率可达20%-25%[1]。表现为血管内膜层炎性细胞浸润、血管内皮细胞降解且弹性层破坏,逐渐演变为全层血管炎和动脉瘤[2]。其主要导致不可逆性冠状动脉损伤,可能是成人缺血性心脏病的重要危险因素之一[3]。其临床特征包括发热、皮疹、结膜及口唇黏膜改变、颈部淋巴结肿大等,均与感染性疾病相关,许多常见病毒感染性疾病已被纳入川崎病的鉴别诊断。因此,川崎病的流行病学和临床特征有力支持了感染性病因。

一、川崎病的流行病学

1.全球流行趋势

KD是一种世界性疾病,其各国发病率各不相同,但以日本、韩国、中国等亚洲人群最为多发,这提示亚洲人群中基因易感性在增加。KD发病率最高的国家是日本,日本儿童KD患病率是德国等国家儿童的32倍,2014年报道5岁以下儿童年发病率为308.0/100,000且逐年上升[4]。报道的发病率第二高为2014年韩国5岁以下儿童KD年发病率为199.7/100,000[5],而台湾的发病率为第三高,即在2010年5岁以下儿童中为82.8/100,000[6]。在非亚洲国家的主要人群中,通常的年发病率为5岁以内儿童10-20/100,000[7]。

1979年、1982年和1985-1986年,日本发生了全国范围的KD流行[4, 8]。在那些流行中,似乎从一个县波浪式传播至相邻县,类似特殊病毒感染性疾病如麻疹在日本的传播模式,这可能预示着KD与感染性病因有关。

2.种族分布

在夏威夷,由于其复杂的多种族和多种族人口,总的年KD发病率约为 <5岁儿童50.4/100,000;对于夏威夷的日本少数民族儿童,这一比率约为210.5,高加索人约为13.7,而本土夏威夷、中国、菲律宾及其他亚裔儿童为中等比率[9]。种族特定比率的显着差异表明了非常强的遗传易感性基础。

3.性别分布

男性:女性KD患者的比例几乎在所有国家都约为1.5:1[4, 7],且严重的心脏并发症在男性中比例甚至更高。有文献报导,年龄≤1岁和男性是KD冠状动脉病变的高危因素[10-12]。男性优势的机制尚不清楚,可能与男性所特有的FCGR2A易感基因有关[13]。

4.年龄分布

KD具有明显的年龄分布。几乎100%的病例发生于儿童,80%的病例发生在<5岁儿童,50%发生于2岁以内儿童。

5.季节分布

KD的季节性,即日本的冬季高峰、美国的冬春季高峰以及许多其他温带地区,高度提示病毒性(可能是呼吸道病毒)病因[7, 14]。一些报道提示夏冬季高峰(北京和上海)或春季高峰(四川和香港),而并未发现KD在夏威夷有明确的季节性[9],且冬季优势报告于一些南半球国家。且川崎病好发于5月,此提示川崎病发生与机体免疫功能有关,即5岁以后随年龄增长机体免疫力逐渐增强,因此KD发病率也逐渐降低。

二、川崎病的病因

20世纪80年代的几次暴发调查中,有KD发病前呼吸系统疾病发生率增加高于对照组的历史记录[15, 16]。结合上述流行病学特征与KD的临床特征,提示一种可能未知的感染性病原体在病因学上与KD有关。

上述流行病学特征强烈提示一种普遍存在的病原体导致无症状性感染,从而在一部分遗传易感儿童中引起KD。流行期间的流行趋势和KD的地理波状传播支持一种目前未知的单一病原或一组密切相关的病原群作为病因。KD患儿对抗生素治疗反应不佳,表明更有可能为病毒感染所引起。此外,CD8+T细胞在炎性浸润中的流行、KD死亡儿童冠状动脉中细胞毒性T细胞和干扰素通路基因的上调,都高度提示病毒性病因[17, 18]。

微小RNA(microRNA,miRNA)是真核生物中一类长度为21-25个核苷酸组成的非编码小分子RNA,可导致靶mRNA降解或阻遏其转录后翻译成蛋白质,产生类似siRNA基因沉默现象[19],参与基因转录后水平调控,并调节细胞分化、增殖和凋亡等,对炎症、免疫反应的发生亦至关重要。MicroRNA在心血管系统中具有很强的生物学功能。研究表明,KD患者有多种microRNA异常表达,但其在KD发生发展的作用及机制尚不完全清楚,推测可能与参与KD炎症反应、免疫功能紊乱、内皮功能失调有关[20]。Shimizu等[21]发现KD急性期血液样本中6个microRNA水平升高,其中microRNA-145的表达显著升高,与腺病毒感染组相比差异有统计学意义。Chu等[22]发现骨髓产生的microRNA-223在血管内皮细胞中作为内分泌基因信号参与KD的血管损伤。

我们假设KD的发病机制涉及一种RNA病[19]它通常导致无症状感染,但KD发生在遗传易感儿童的一个子集,CD8+T细胞,寡克隆IGA以及细胞毒性T细胞和干扰素通路基因在致命性KD中上调也支持病毒的病因学,由寡克隆IGA重链单克隆抗体识别的纤毛支气管上皮中的细胞质包涵体也支持病毒病因学。最近从KD患者外周血浆母细胞中获得的“第二代”抗体可识别特定的病毒抗原。因此,我们提出一种未知的“新”RNA病毒感染,但在遗传易感儿童的一个子集KD,该制剂存在于包涵体中,通过冠状细胞为靶点的巨噬细胞进入血流,并伴有间歇性呼吸脱落。抗原特异性IGA浆细胞和CD8+T细胞有反应,但冠脉细胞可能受损。IVIG可能包括针对该制剂的抗体,感染后,97-99%的KD患者对该制剂免疫,可防止复发。病原可以从冬季春季无症状的原发性感染传播,也可以从以前感染的接触者间歇性脱落病原传播[23]。

三、KD的诊断

KD的主要临床表现常见急性持续性发热,体温常达39℃以上,未经治疗发热通常可持续1-2周,甚至3-4周,抗生素治疗无效。日本川崎病研究委员会在 1970年第 1次制定了川崎病的诊断标准,之后进行了多次修订,目前我国公认的是日本第5版的诊断标准:当发热超过5d,同时具备以下5项主要表现中的4项,即可确诊川崎病。(1)肢端的改变:急性期,手掌脚掌红斑,肢端硬肿;亚急性期指趾端膜状脱皮;(2)多形性皮疹;(3)双侧球结膜充血;(4)口腔、舌头的改变:口唇红肿,皲裂,杨梅舌,口腔及咽喉部充血;(5)颈部淋巴结肿大(≥1.5cm)。

但并不是所有患儿会同时出现所有5项临床表现,需要详细询问病史。任何长期不明原因发热的患儿,即使只有3项主要表现,如果超声心动图或心血管造影发现冠状动脉病变,在排除其他疾病时,也可诊断为不完全KD[24]。如存在4条主要表现,即使发热不足5d,有经验的临床医生也可做出诊断。某些特异性表现如卡巴阳性、肛周脱皮能够帮助诊断,如临床症状不足,可动态监测血小板 的改变,指趾端的膜状脱皮也可作为回顾性诊断依据[25]。

此外,辅助检查也有助于KD的诊断。包括全血细胞计数尤其是白细胞、血小板计数;肝功能检测,包括天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和白蛋白;C-反应蛋白(CRP)与红细胞沉降率;尿液分析。当显示白细胞计数正常或升高,中性粒细胞占优势,血小板计数增多,急性期反应物如C-反应蛋白和红细胞沉降率升高,血清转氨酶升高,血清钠和白蛋白水平低,以及出现贫血和脓尿等,都提示KD诊断的可能。有学者认为,KD患者的平均血小板体积(mpv)低于健康人群,有冠状动脉损伤的KD儿童和无冠状动脉损伤的儿童的mpv没有任何区别,加上mpv的廉价及较易获取性,应作为KD的一种诊断方式[26]。

所有KD患儿均应行超声心动图检查,用来监测患儿冠状动脉瘤的发生发展,尤其对不完全性KD的诊断有很大帮助。冠脉瘤的判定标准[27]:冠脉扩张段内径与相邻段内径比值大于1.5,动脉瘤内径<5mm为小型冠脉瘤,5~8mm为中型冠脉瘤,>8mm为巨大冠脉瘤。初次超声心动图检查结果正常,可在1年和5年时复查。如果初次检查结果异常,应多次复查超声心动图。

最新研究发现通过外周血进行RNA测序,发现部分RNA序列片段在KD患者表达显著升高,而该显著升高的RNA序列可以在KD早期将其余普通发热患者极好的鉴别出来,达到早期诊断且早期治疗KD的目的。该研究结果显示:应用该RNA序列鉴别KD患者和普通发热患者的敏感性为85.9%,特异性为92.1%。总而言之,该研究结果为未来临床早期鉴别KD提供了非常有价值的指标[28]。

四、川崎病的治疗

KD的治疗目的是迅速控制炎症过程并最小化冠状动脉瘤的发生风险。符合KD或不完全KD诊断标准的患者需要在诊断后立即静脉注射丙种球蛋白(IVIG)治疗。大剂量静脉注射IVIG应用于KD急性期治疗后,冠脉瘤的发生率明显下降。北京2000-2004年KD流行病学调查资料显示:冠脉瘤的发生率已降至4.3%[29]。发热持续时间>10 天的不完全KD患儿更易发生冠状动脉瘤,这与KD患儿冠状动脉损伤特点一致[30, 31]。1993年,日本对652家医院的KD患儿进行调查发现,那些在病程9天后接受IVIG治疗的患儿,发生心脏后遗症的比例更高[32],并不断有研究证实这一观点[33],直到2017年AHA指南[34]均建议应在病程的10天内积极使用IVIG治疗KD。目前对于KD治疗方案推荐:IVIG初始剂量为2 g/kg,于10~12 h内缓慢滴入,而对于任何原因错过发热6-10 d治疗时机的患者,若仍存在KD的相关表现(如ESR增快、CRP>30 mg/L、发热或冠状动脉病变),仍需给予IVIG治疗。IVIG在KD治疗中的确切作用机制尚不清楚,可能与其广泛的抗炎作用有关。IVIG改善KD预后的可能机制包括调节细胞因子水平和产生,增强T细胞抑制活性,下调抗体合成等。

应用丙种球蛋白治疗的同时,予以联合应用阿司匹林口服,以起到抗炎及抗血小板聚集的作用,关于阿司匹林的最佳剂量任然存在争议。美国心脏协会(AHA)和美国儿科学会(AAP)推荐急性期KD的标准治疗包括2g/kg免疫球蛋白静脉注射加80~100mg/(kg·d)大剂量口服阿司匹林[35]。有研究表明,阿司匹林的抗炎剂量80~100mg/(kg·d) 在发热时间和住院天数方面很可能没有抗血小板剂量3~5mg/(kg·d)的优势[36]。多项研究表明,口服高剂量阿司匹林组和低剂量阿司匹林组患者的冠状动脉病变发生率无显著差异,高剂量阿司匹林在抑制炎症方面无明显优势,并有可能增加不良反应的发生风险[37,38]。欧洲国家治疗KD的阿司匹林剂量为80mg/(kg·d),但此剂量对亚洲人特别是中国人容易引起消化道出血,因此亚洲人推荐应用的初始剂量为30~50 mg/(kg·d),在热退48~72 h或病程14 d后改为小剂量3~5 mg/(kg·d)序贯口服治疗,疗程至少8周。阿司匹林减量后的使用时间,需要根据病情决定:(1)无冠脉异常或急性期冠脉仅呈一过性扩张者,6-8周后可停用;(2)并发小到中等冠状动脉瘤者,应持续小剂量口服,可加用氯吡罗凝胶,直至冠状动脉瘤消失;(3)若并发一个或多个巨大冠状动脉瘤或者多个小到中等冠状动脉瘤但无冠状动脉闭塞者,应长期服用小剂量阿司匹林联合华法林抗凝治疗;(4)并发冠状动脉分支闭塞者,除长期服用小剂量阿司匹林联合华法林外,另加服钙通道阻滞剂,以减少心肌耗氧。应定期行超声心动图检查动态监测冠脉情况,应用至超声显示冠状动脉恢复正常后方可停用阿司匹林,否则应继续服用低剂量阿司匹林[39]。

众多文献报道经IVIG联合阿司匹林标准治疗后,KD并冠状动脉损害的发生率下降到3%~5%,但仍有10%~20%的KD病例对首剂IVIG治疗无反应,而且在这些患者中发生冠状动脉瘤的风险增加了近9倍[40]。在日本,对于首剂IVIG无反应的患者追加IVIG是众多学者提倡的治疗方案[41]。对于追加第二剂量IVIG治疗仍无反应患者,推荐使用糖皮质激素,糖皮质激素对于高风险的KD初次治疗安全有效,能显著降低冠状动脉病变发生率。血沉持续升高可以采用甲泼尼松龙静脉滴注:一般剂量3~5 mg/(kg·d),连用3天,继以口服泼尼松治疗,规律减量,疗程6周。如甲泼尼松龙3~5 mg/(kg·d)无效,可考虑甲基泼尼松龙30 mg/(kg·d)冲击治疗,连用3天,改为口服强的松0.5~1.0 mg/(kg·d),连用2周。

急性KD患者肿瘤坏死因子α水平升高,伴有冠状动脉瘤病变患者的肿瘤坏死因子α水平最高[42]。以往的研究表明,肿瘤坏死因子抑制剂(TNF)可降低抗IVIG型KD患儿冠状动脉畸形的发生率。最新研究显示,TNF抑制剂可以缩短抗IVIG型KD患儿的发热时间,但对其似乎没有心脏保护作用,不能降低冠状动脉病变的发生率[43]。关于TNF在KD治疗中的作用还有待进一步研究。

经上述治疗后仍有持续性病变的KD患者,可酌情考虑使用甲氨蝶呤、环磷酰胺、血浆置换等治疗方案。有研究表明,低剂量甲氨蝶呤对于抗IVIG型KD患者有显著疗效,能够明显改善患者临床症状,减少急性期反应物,但对于冠状动脉病变的改善和预防似乎并无影响,总的来说甲氨蝶呤可以作为抗IVIG型KD患者的二线治疗药物[44]。KD恢复期,继续使用抗凝以预防血栓形成,如已形成血栓,需联合应用溶栓药物治疗,如冠状动脉病变进展严重,且存在心缺血表现时,可酌情选择外科手术或介入治疗。除药物治疗外,建议所有KD患儿注意保护心脏健康饮食,适当运动,避免吸烟环境,并定期进行血脂监测。

五、展望

目前有关川崎病病因的研究取得很大进展,但确切病因尚不明确,仍需积极寻找并确定川崎病相关感染病原体及致病小分子,这对于川崎病的诊断、靶向治疗、预后判断均具有重要意义。

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论文作者:焦富勇 王菊艳 贺改涛 侯峰

论文发表刊物:《中国医学人文》2020年4期

论文发表时间:2020/4/15

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