1.南昌大学研究生院医学部,江西 南昌 330000， 2.南昌大学第二附属医院心脏外科 ，江西 南昌 330000,3.赣南医学院第一附属医院重症医学二科 江西 赣州 341000
摘要: 心脏机械瓣膜置换术后病人需终身行抗凝治疗，出血与栓塞是术后抗凝治疗过程中最凶险和最常见的并发症, 如何合理掌握抗凝强度,减少术后出血、栓塞等并发症的发生,一直都是心脏外科医生亟待解决的问题。本文通过对低强度抗凝治疗策略以及当前的低强度抗凝治疗发展作一综述,以期对心脏机械瓣膜置换术后病人的低强度抗凝治疗提供理论指导。
关键词:机械瓣膜置换 低强度抗凝治疗 国际标准化比值 手术后并发症
心脏瓣膜无论是发生炎症，还是缺血坏死、或是先天性发育畸形，一旦引起结构的损坏, 影响正常的血液循环，就会严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。手术是最好的解决手段，也是唯一可以根治这种疾病最有效和最可靠的治疗方式。随着我国迈入老龄化社会，心血管疾病的患者越来越多，瓣膜疾病的患者也日益增多，人工瓣膜的临床运用更是日臻完善。虽然机械瓣膜具有使用寿命长、结构稳固等特点，但由于为异物，在植入人体后易形成血栓,甚至导致血栓栓塞。为了预防血栓形成和血栓栓塞的发生，机械瓣膜置换术后的患者必须终生口服抗凝药物。因此，心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗至关重要。
1. 心脏机械瓣膜置换术后抗凝药物的选择
心脏机械瓣膜术后预防血栓的方法主要有抗血小板治疗和抗凝治疗两种。抗血小板治疗的药物主要有阿司匹林、双嘧达莫和氯吡格雷等，其中阿司匹林是通过抑制环氧化酶而抑制血小板的功能，双嘧达莫是环核苷酸二酯酶抑制剂，而氯吡格雷则是ADP诱导血小板的抑制剂。抗凝治疗药物主要要肝素和华法林等，它们都是通过抑制体内凝血因子的激活，从而达到最终抗凝的目的。国外有研究报道，瓣膜置换术后仅通过抗血小板治疗是不够的，易并发较高的血栓栓塞事件，因为体内的栓子成分复杂，不仅包含血小板，还含有红细胞、白细胞等成分，必须抗凝治疗，才不易形成血栓，才能够很好的预防血栓栓塞事件的发生。华法林就是抗凝药物中的杰出代表。
维生素K拮抗剂华法林(warfare)是20世纪40年代美国Wisconsin大学合成的香豆素类口服抗凝血药, 华法林的半衰期短，代谢快，能很好的减少出血事件及栓塞事件的发生，被广泛应用于抗凝治疗，是抗凝治疗的首选口服药物[1],也是应用于心脏瓣膜置换术后最为广泛和最有效的口服抗凝药。不仅如此，华法林还可运用于其他多种疾病的抗凝治疗,如冠心病、肺栓塞及深静脉血栓等[2]。
华法林的化学结构为 3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素，血浆中华法林以R-W和S-W两种形式存在,通过抑制肝脏内维生素K环氧还原酶，使无活性的环氧化物型维生素 K无法还原为有活性的氢醌型维生素 K，从而抑制维生素K的循环应用，进而影响凝血因子II、VII、IX、X等的羧化，使这些凝血因子无法活化，最终达到抗凝的目的。而且华法林易溶于水，具有良好的水溶性，口服后能迅速由胃肠道吸收，但华法林的治疗窗窄,即便是调动很小的剂量，也可能会导致血栓栓塞或出血。因此，如何监测华法林的抗凝强度,减少术后出血、血栓栓塞等并发症的发生,一直都是心血管外科医生亟待解决的问题。
2. 心脏机械瓣膜置换术后抗凝强度的监测
心脏机械瓣膜置换术后早期主要的监测指标为凝血酶原时间(PT)和凝血酶原时间比值(PTR)。凝血酶原时间(PT)主要反映了血清中凝血因子II、VII、IX及X活性受抑制的情况，这几种凝血因子都是维生素K依赖因子。具体的检测方法是在受检血浆中加入过量的组织凝血活酶试剂，这些组织凝血活酶试剂会消耗血清中维生素K依赖因子II、VII、IX及X, 致使PT延长。实际上凝血酶原时间(PT)主要反映凝血因子Vll的减少,一旦Vll因子减少，触发凝血机制，随即导致IX因子、X因子和II因子减少, 最终使得PT延长。PT检测中最关键的是凝血活酶试剂, 这些组织凝血活酶试剂主要是由从肺、脑和胎盘等组织中提取的，由磷脂蛋白组成,包括组织因子和磷脂。由于凝血活酶的来源、组织因子和磷脂的个体差异,用于测定PT的促凝血酶原激酶的试剂也各不相同, 同时不同检测设备测定的PT值也存在较大差异,导致PT值的参考意义受到很大限制。因此, 为了避免由于不同检测设备所导致PT值的差异，世界卫生组织制定了统一的标准要求报告中需同时列出凝血酶原时间(PT)和凝血酶原时间比值(PTR), 凝血酶原时间比值(PTR)是病人血浆凝血酶原时间(PT)与正常对照血浆凝血酶原时间(PT)的比值。虽然PTR消除了不同检测设备测定的PT值的差异,但它不能避免由于测试试剂本身不同所致的系统性误差。
由于不同种族、地域和个人素质的不同，PT检测结果也不同，一方面是个人体质的不一样，另一方面不同厂家制作的凝血活酶试剂的敏感程度也不一样 ,因此利用PTR进行监测，不能客观得反应抗凝效果，可信度不高。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆这一点也得到了EcKmna等[7]的证实,不同凝血活酶试剂对维生素K依赖因子减少的敏感性不同,用PTR监测抗凝治疗不能真实有效得反映机体的凝血功能,易导致患者用药不足或服用过量从而增加抗凝治疗过程中各并发症的发生；同时,不同实验室的测定结果缺乏可比性,不能同时指导病人的抗凝治疗。1982年世界卫生组织建议用国际参考制品(Internatoinal Reference Preparatoin,IRP)来标定PT试剂的国际敏感指数(International sensitivity index,ISI),再用ISI校正PTR值,使得PT标准化，所得结果称为国际标准化比值,即INR=PTRISI。INR作为低强度抗凝治疗最重要的参考指标，指导患者术后的治疗方案，直接关系到患者术后的生命安全，其中ISI为凝血活酶国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性(敏感性)。这样既可以消除不同规格试剂活性的不稳定影响因素,又可以增加抗凝强度监测水平的稳定性和安全性，能够相对准确地反映抗凝效果。实践证明这种方法不仅可减少抗凝治疗过程中出现出血的风险,还能将血栓栓塞事件大大降低。因此，国际上确立了现今被广泛运用于临床的以PT-INR(国际标准化比值)为监测报告的标准抗凝方案。
3. 心脏机械瓣膜置换术后低强度抗凝治疗
1989年美国胸科医师学会建议心脏瓣膜置换术后，尤其是人工机械瓣膜置换术后的患者INR值应控制在3.0-4.5，但此后临床试验发现，按此标准执行时，患者频频出现出血事件。为此，在1992年该学会再次举行会议，经过讨论后将抗凝标准修改为INR值2.5-3.5[8]。2008年美国胸科医师学会（ACCP）指南[9]、美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）[10]指南推荐机械瓣膜PT-INR应维持在 2.5-3.5，生物瓣和主动脉瓣机械瓣置换术后的低危患者PT-INR可维持在2.0-3.0；欧洲心脏病学会(ESC)[11] 对PT-INR值推荐维持在2.5-3.5。但是随着机械瓣膜制作材料和工艺的不断改进, 新一代瓣膜材料与血液相容性增加、血流动力学更加接近生理状态，其致血栓栓塞的可能性已明显下降,为此术后抗凝强度应达到何种理想的抗凝的强度，仍在不断的改善，再加上不同饮食结构及国人素质的不同,该标准已不适于指导国人心脏机械瓣膜置换术后的抗凝。考虑到种族、地域及饮食等存在的特殊性, 术后如何服用华法林、PT-INR值应维持在怎样的范围，才能即达到满意的抗凝效果,又不出现栓塞和出血等并发症呢？
1996年欧洲进行了一个多中心、大样本的临床随机对照试验，研究结果显示，INR值维持在2.0-3.0的低强度抗凝治疗比标准强度抗凝治疗(INR值维持在3.0-4.5)发生出血事件更少，但出现血栓栓塞的事件无明显差异。Cannegieter等对1608名患者进行随访，共随访时间为6475病人年，统计发现INR值控制在 2.0-3.0，患者出现出血事件的概率为1%-7%病人年，发生栓塞事件的概率为1%-2%病人年。但同样是维持INR值在 2.0-3.0，我国患者出现出血事件却高得多 (7.8%病人年)，这说明该标准并不适于指导我国心脏病机械瓣膜置换术后的抗凝治疗。
由于低强度抗凝治疗在我国尚无统一标准，因此，国内多数心脏中心依然进行经验性抗凝。对瓣膜置换术后口服华法林抗凝的患者75例进行研究，发现机械瓣膜置换术后, INR控制于1.6 -2.5 范围,可保持D-二聚体及AT-III的浓度， 均未出现血栓形成, 有1 6人次轻微出血。顾强等[17]对重庆地区133例心脏机械瓣膜置换术后患者采用低强度抗凝治疗，对抗凝效果进行回顾性分析，试验时主动脉瓣置换INR预设定为1.6 ( 1.5-2.0) ,二尖瓣置换及双瓣置换为1.8( 1.6-2.3 )、冠状动脉搭桥术同期行二尖瓣置换为 2.0(1.8-2.3)、Bentall手术为 2.2( 1.8-2.5)，经过统计发现，按上述标准进行抗凝治疗，当达到预期抗凝效果时，未出现明显抗凝相关并发症。孟旭等[18]对北方地区瓣膜置换术后患者的抗凝治疗进行了回顾性研究，建议主动脉瓣置换术后患者PT-INR值预设置在1.3-1.8；二尖瓣置换术PT-INR值预设置在 1.8-2.3，抗凝效果较好且并发症少。对1658 例机械瓣膜置换术后的患者行低强度抗凝治疗，对抗凝效果进行统计学分析，发现PT-INR值维持在1.3-2.3（其中主动脉置换PT-INR值控制于1.3-1.8，二尖瓣或双瓣置换的PT-INR控制于1.8-2.3），华法林平均剂量为3.09±0.85mg/d，出血的发生率为2.02%病人，血栓栓塞的发生率为1.17%病人年。认为在长期抗凝治疗中，PT-INR值维持在2.0-2.5范围内可能更为安全。董力等31]随访480例心脏机械瓣膜替换术后患者，认为PT-INR值维持在1.5 -2.0的抗凝标准对于预防出血及栓塞较理想。
由此可见，结合国人的体质和饮食差异，心脏瓣膜置换术后采用低强度抗凝治疗，符合国人术后抗凝治疗的的实际情况,既能达到稳定抗凝状态，又能减少抗凝相关并发症， 可以有效地预防出血及栓塞等并发症的发生。
4. 展望
对于低剂量低强度抗凝治疗，目前国内尚缺乏多中心、大样本、前瞻性的临床试验研究。但随着各大医疗中心的相互协作和共同研究的加深、加强，相信不久的将来会有越来越多的偱证医学证据支持这一观点，并逐步形成统一的标准，甚至研发出术后不需监测PT-INR值,且口服固定剂量就可达到理想抗凝效果的适合于国人的新型口服抗凝药物。
参考文献:
[4]郑策,梅丹.影响华法林抗凝血作用的有关因素⑴[J].药物不良反应杂志,2007,9(4): 256-260.
[5]许俊堂,胡大一.华法林的临床应用[J].中国医刊,2004, 39(10): 43-46.
[21]董力，石应康，田子朴，等. 心脏机械瓣膜替换术后低强度抗凝治疗[J]. 中华外科杂志, 2004, 41(4): 250-252.
论文作者:陈洪1、3,, 唐燕华2
论文发表刊物:《健康前沿》2016年3月
论文发表时间:2016/6/14
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