（2中国药科大学药代动力学重点实验室 江苏 南京 210009）
【摘要】IL-1β，活性氧（ROS）和硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）都参与T2DM的发病。其中NLRP3炎症小体起着中心作用。因此，本文对NLRP3炎症小体在T2DM发病进程中关键作用进行阐述。
【关键词】IL-1β；NLRP3；T2DM
【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）22-0008-02
T2DM在胰岛素抵抗期间，外周葡萄糖摄取失调，胰腺b细胞无法补偿长期的血糖升高（高血糖症）时表现。在T2DM过程中，细胞促炎因子IL-1β的表达和升高。IL-1β是自身免疫性糖尿病和T2DM的最终途径。
1.IL-1β促使T2DM中胰岛功能障碍
T2DM患者由于b细胞死亡增加导致胰岛含有较少的b细胞[1]。在胰岛中IL-1β损害b细胞胰岛素分泌[2]，并诱导Fas受体依赖性b细胞死亡[3]。事实上，IL-1β缺陷[4]或IL1RA的IL-1R阻断[2]改善b细胞功能和胰岛的细胞毒性作用。总的来说，这些研究表明葡萄糖诱导IL-1β是胰岛功能障碍和破坏的关键介质。
2.IL-1β分泌的调节
具有活性的IL-1β产生至少需要两个独立的信号用于诱导和成熟。IL-1β通过Toll样受体（TLR）类促炎信号或者通过细胞因子诱导；然而，这种形式的IL-1β是无活性的，需要通过半胱天冬酶-1（caspase-1）进行加工而成熟和分泌。NLRP3激活后Procaspase-1自动裂解和激活；激活的caspase-1可以切割其他靶标，包括促炎细胞因子IL-1β和IL-18。NLRP3激活剂（包括ATP、MSU等）会诱导ROS[4]。此外，ROS抑制剂阻断了一系列NLRP3炎性体的激活，表明ROS是炎性体激活必需的上游事件。但是，一些ROS诱导剂（例如细胞因子）不足以引发NLRP3炎症小体的活化。这意味着需要对ROS的类型或位置具体要求。NLRP3激动剂触发NLRP3与硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）的结合，但这种关联通过抑制ROS而被抑制[5]。在正常细胞中，TXNIP与氧化还原酶硫氧还蛋白（Trx）结合；当细胞内ROS增加时，该复合物解离。总之，表明TXNIP是NLRP3的上游活化配体。
3.TXNIP和NLRP3协作关系
大量文献表明TXNIP在T2DM中的致病作用，但与IL-1b相关的还未知。葡萄糖诱导TXNIP表达[6]，被胰岛素抑制，并在T2DM中升高。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆在TXNIP和NLRP3缺陷的小鼠胰岛中消除了葡萄糖依赖性IL-1β分泌，并且也被ROS抑制剂拮抗[6]。总之，这些发现表明NLRP3炎症小体与ROS释放的TXNIP协作驱动IL-1β分泌。
4.NLRP3促使T2DM进展
T2DM是一种复杂的疾病，在环境因素例如食物摄取，运动和遗传之间存在相互作用。TXNIP的表达，与来自Trx的ROS依赖性解离一起将TXNIP从硫氧还蛋白阻遏物转变为NLRP3炎症体激活物[7]。一旦被激活，IL-1β的成熟分泌并且以自分泌和/或旁分泌方式信号以促进b细胞死亡和损害b细胞功能。
5.结语
由于营养物消耗和外周较低葡萄糖摄取，血糖水平不平衡，T2DM使胰腺b细胞的代偿功能不堪重负。因此，IL-1β分泌可能是维持血糖正常的重要的生理代偿机制。以上表明，NLRP3依赖性IL-1β产生也促使T2DM的进展。最近发现NLRP3炎症小体在代谢应激中形成连接TXNIP，氧化应激和IL-1β产生的关联为研究和治疗T2DM提供了新的途径。
【参考文献】
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[5] Zhou R,Thioredoxin-interacting protein links oxidative stress to inflammasome activation[J].Nature immunology, 2010,11(2):136-140.
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论文作者:张榜玲1,谢媛2,戴岳1（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2017年8月第22期
论文发表时间:2017/8/28
标签：细胞论文; 胰岛论文; 小体论文; 炎症论文; 诱导论文; 葡萄糖论文; 蛋白论文; 《医药前沿》2017年8月第22期论文;