（江苏省昆山市第二人民医院 江苏 昆山 215300）
【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）15-0333-02
时辰药理学又称时间药理学，核心研究机体的生物规律、药物的代谢特点、治疗效果、毒副作用与机体作用的时间规律。人体的生理变化具有生物周期性，在生物钟的控制调节下，人体的基础代谢、体温调节、血糖含量和激素分泌等功能都具有节律性和峰谷值。机体的昼夜节律改变了药物在体内的药动学和药效学，致使药物的生物利用度、血药浓度、代谢和排泄等也具有了昼夜节律性变化。现在根据时辰药理学，临床对于一些药物选择最佳时间给药，以取得最佳的治疗效果。
1.季节与临床用药[1]
中国的传统医学对于时辰药理学也有着较早的认识和丰富的经验。许多古典医学专著如《本草纲目》、《伤寒杂病论》、《千金翼方》等都有着大量与季节有关的用药方法的记载。比如“冬季不宜用白虎、夏季不宜用青龙”、“冬宜补中益气、夏宜祛风疏气”等。在用药时间上，中医古方中也有餐前服用、餐后服用、五更服用、晌午服用、不择时间服用等记载。
2.时间与临床用药
2.1 早晨或上午起伏式给药
2.1.1 糖皮质激素
肾上腺分泌糖皮质激素的高峰是上午8点左右，中午开始下降，午夜0点降至最低。如果把糖皮质激素的给药时间与人体的生理节律性同步，既可获得最佳疗效，又减轻了对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制。研究表明，将传统的每日分次给药方案改为每日上午7:00-8:00一次给药，可提高疗效，减少不良反应，对长期用药患者突然停药也很少发生停药危象。对于作用时间长的药物，如地塞米松、倍他米松等，可采取隔日疗法，将两天的总量于一天上午7:00-8:00一次给药，这种给药方法对于需长期用药的患者尤为适合。
2.1.2 降压药
正常人24h动态血压（ABPM）呈“两峰一谷”的“长柄勺”形状，即6:00-10:00、16:00-18:00血压最高，达到峰值，午夜02:00-03:00降至最低谷。传统的一日三次等剂量等时间间隔的给药方法虽然能使血浆中药物浓度保持恒定，但是不能平稳降压。患者在血压达高峰时，常出现头晕、头痛等症状，且易发生脑出血，而血压最低时又易发生脑动脉供血不足，血流缓慢易形成脑血栓和冠脉血栓。一般降压药作用在服药后0.5h出现，2-3h达到峰值。所以高血压患者用药应于上午7时和下午2时为宜，如半衰期较短的药物卡托普利、尼群地平，因上午血压为主峰，下午为次峰，上午的用药量应稍大一些。另外有研究表明[2]，不同类型药物对24h血压影响不同。β受体阻断药主要降低白天血压，但夜间服用长效制剂防止在晨起心率快、血压升高和心肌缺血；ACEI降低夜间收缩压和舒张压明显，并能改善非勺型高血压患者的昼夜节律。
2.1.3 抗心绞痛药
硝酸酯类药物午前使用可明显扩张冠状动脉，治疗心绞痛，早晨6-12时对患者心电图ST段具有最有利影响。该类药服用5-6h药效达到最高峰，因此建议在晨起时服用硝酸酯类改善心绞痛。普萘洛尔早晨8时服用能明显减少心搏数，有效抑制心动过速。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆双密达莫的生物利用度与给药时间相关，早晨6时＞下午14时＞晚间20时。心绞痛与心肌梗死的发作高峰在上午6-9时，晚间的生物利用度小则影响早晨的药效，因此晚间应增加剂量或推迟给药时间。小剂量阿司匹林在临睡前给药，可改变睡眠期间的血流动力学，明显抑制心肌梗死的发作高峰。
2.2 空腹或饭前使用的药物
2.2.1 降糖药
糖尿病患者的空腹血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨具有峰值（即黎明现象），而在凌晨4时对胰岛素敏感性最高。人体进食1h后体内血糖达到峰值，3h后血糖浓度逐渐趋于正常。因此一般认为餐前15-30min注射胰岛素效果较好。同样，1日服用1次的降糖药（格列美脲、罗格列酮）也在早餐前30min服用。非磺脲类胰岛素促泌剂（瑞格列奈、那格列奈）在口服30-60min达血药峰值，使进餐15min内胰岛素分泌明显增加，应在主餐进餐时服用。α-糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）与食物中糖水化合物竞争其水解酶，抑制双糖转化为单糖，从而减慢葡萄糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收，需在餐前即刻服用或与第一口主食同服。
2.2.2 消化系统药物
人体胃酸分泌从中午开始缓慢上升，20时左右急剧升高，22时达到高峰。质子泵抑制剂抑制胃酸分泌，服药后2-5h达到峰值。常在早晨空腹服药，如需2次的则在20时加服一次。为了更好发挥药效，消化系统药物大多在餐前服用，如促胃动力药（多潘立酮、莫沙必利）、胃肠解痉药（阿托品、溴丙胺太林）、助消化药（多酶片、乳酸菌）、胃粘膜保护剂（硫糖铝、胶体果胶铋）。要注意的是胃粘膜保护剂需在酸性条件下才能与胃粘膜表明的粘蛋白络合形成一层保护膜，与制酸剂合用时需间隔1h。
2.2.3 抗菌药物
青霉素皮试阴性率在7-11时最低，23时最高，所以在夜间做皮试需警惕发生过敏性休克的可能。多数抗菌药物的吸收均受食物的影响，空腹服用通过胃时不被食物稀释，吸收迅速、生物利用度高，如青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类、抗病毒药伐昔洛韦等。肠溶片均需空腹服用，以使药物快速进入肠道崩解吸收。抗结核药利福平、乙胺丁醇、异烟肼等早晨餐前1次顿服疗效最好。
2.3 宜晚上服用的药物
2.3.1 平喘药
哮喘患者的通气功能具有明显的昼夜节律性，白天气道阻力最小，凌晨0-2时最大，故哮喘患者常在夜间或凌晨发病或病情加重。而凌晨0-2时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺最为敏感。故平喘药应在睡前或日低夜高给药。如茶碱片、孟鲁斯特、博利康尼。
2.3.2 他汀类调脂药
通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶，阻碍肝内胆固醇的生成，同时增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，使血清胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成，故建议晚间睡前给药，如辛伐他汀、阿托伐他汀。
2.4 餐后服用的药物
2.4.1 刺激性药物
主要对胃肠道粘膜有刺激损伤，易引起胃肠道反应的药物，如易诱发溃疡的非甾体抗炎药（阿司匹林、吲哚美辛）；胃酸分泌在进食后增加，故制酸药（铝碳酸镁、胃舒平）在餐后2h嚼服。
2.4.2 餐后服用增加生物利用度
如维生素B、苯妥英钠、氢氯噻嗪、螺内酯等。
3.小结[3]
综上所述，时辰药理学是一门比较复杂但对临床安全合理给药起着指导作用的一门科学。从中国古代开始，中西方医学界有着按季节按时辰给药的悠久历史。对于现代医学而言，不仅要灵活地对症下药，更要掌握时间对药物疗效、不良反应的影响，也要做好对患者关于时辰药理学的宣教，提高他们的依从性和治愈率，为患者病情的改善做进一步的努力。
【参考文献】
[1]陈华彪.时辰药理学与临床合理用药[J].中国药业,2009,18(2):48.
[2]蹇在金.老年人高血压治疗及预后[J].中华老年医学杂志,2005,24(5):396-398.
[3]杨统升,梁蓝月.时辰药理学的临床药学实践[J].当代医学,2001,17(16):134-136.
[4]王怀良,陈凤荣.临床药理学[M].北京:人民卫生出版社,2007:107-110.
论文作者:章万柏,范玉香
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第15期供稿
论文发表时间:2015/8/5
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