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摘要：抗菌药物是通过应用的优化从而获得更强的抗菌活性和最佳的临床效果，为了减少毒性以及获得预防耐药性的给药方案，需要对抗菌药物给药方案进行探析。药动学药效学的参数和临床的疗效是密切相关的，从这一角度出发，应该考虑各种情况下的病理以及生理状态下的剂量选择，从而确定最佳的用药方案，充分的将药物的毒性考虑进去。对不同严重感染程度的患者要采用不同剂量和方案的给药，重症患者要重视负荷的药剂。给药方案是一个不断完善和摸索的过程，针对耐药的基础等方面，需要建立群体药代动力学模型的研究。
关键词：抗菌药物；给药方案；研究进展
目前药动力学药效学的研究发展迅速，其中涉及到各种抗菌类药物，对于比较常见的耐药菌和重症感染型疾病已经有了不少的研究成果，药动力学药效学的临床应用也对传统的用药方案提出了挑战，成为现代抗菌药物治疗研究的热点。本文就药动学药效特征和临床疗效相关的研究成果、抗菌药物在输液中的稳定情况，各种抗菌药物的优化组合方案进行了研究和综述。
1抗菌药物给药方案的理论依据
1.1药动学的基本参数
药动力学研究的是机体对药物的作用，其药动学的基本参数有吸收有生物利用度，血药峰浓度以及达峰时间。分布表现、代谢和排泄以及需要的浓度。除了生物的酶系统之外，这些参数的过程还可以用需要浓度和时间的曲线定量进行表现，这样就能够更好的了解抗菌药物在血液、体液和组织中浓度的高低以及持续的时间。
1.2药效学的基本参数
药效学的基本参数是研究的药物对机体的作用，主要研究的药效是给药时间和浓度的变化，参考这些数据得出的反映药物生物学效应以及临床疗效。药效学的基本参数有最低抑菌浓度、最低杀菌浓度、抗生素后效应、防耐药突变浓度。除此之外，还有对药物的半衰期以及血浆浓度相关性的研究。
1.3药动学 / 药效学特征与临床疗效
抗菌药物的临床疗效适合抗菌的活性相关的，除此之外还与给药的方案有关，合理的给药方案需要参考抗菌药物的药动力学以及药效学的特征来进行，从而让抗菌药物能够达到最优的生物学效应。传统的抗菌药物的给药方案的拟定仅仅只参考药动学或者药效学的数据，并且将两者分开，但是药动学的参数不能说明药效和时间的关系，药效学的参数又没有将时间和药物浓度的关系考虑进去，因此只有将药动学和药效学两者结合起来进行研究，才能知道药物剂量之间相对应的时间、浓度和效应的关系，研究药物、人体和病原体之间的关系，研究抗菌药物与临床疗效的相关性，获得药动学/药效学参数的达标值或期望值，才能为优化抗菌药物给药方案提供科学依据。
2时间依赖型抗菌药物给药方案进展
时间依赖型抗菌药物指的是药物浓度达到细菌的MIC四到五倍时，其杀菌活性达到饱和状态，再继续增加血药浓度其杀菌活性也不再增加的一类抗菌药物。杀菌活性和血药浓度超过MIC时间的长短有关，当T＞MIC的百分数并且超过40%到50%时疗效最理想，因此使用该类药物时必须T＞MIC最大化。时间依赖性抗菌药物的给药方案，首先可以增加给药的频率，一日的剂量均次给予，缩短给药间隔且间隔时间相等。其次，可以延长输注，给药剂量和给药频率不变，但是单词剂量静脉滴注的时间由原来的半小时延长至三到四个小时。除此之外，还可以采用持续输注和两步点滴法的给药方案。以上的方案均可提高T＞MIC，从而达到改善药效学性质的目的。
2.1时间依赖型抗菌药物在输液中的稳定性
为了延长药物的稳定性，药物需要用灭菌注射用水等作为媒介，根据说明书的记载有：4.5%氨苄西林/舒巴坦钠，室温25℃，使用期限8 h；头孢唑林室温保存不得超过48 h；头孢呋辛室温存放24 h；头孢曲松在室温下保持其理化稳定性6h；亚胺培南-西司他丁在室温下25℃稳定期限4 h；哌拉西林/他唑巴坦，室温下在静脉输液袋中稳定24 h，在便携式静脉输液泵中12 h保持稳定；头孢他啶，国产说明书中记载“配制样品24 h稳定”而试验结果显示，氯化钠配制的进口样品至24 h聚合物合格、国产样品不合格；头孢吡肟，在25℃下光照及避光放置，6h内是稳定的；美罗培南在室温下的稳定性为6 h。
2.2时间依赖型且短PAE的给药方案
时间依赖性且短PAE的给药方案有增加给药频率，延长输注比，持续输注一次给予一日总量，优化两步点滴法先给予负荷剂量输注30 min以上。例如，青霉素类、头孢唑啉等第1代头孢菌素类、红霉素等大环内酯类，为了提高T > MIC的百分数，采用每8小时1次或每6小时1次给药方案疗效较好；对于头孢哌酮舒巴坦等的蒙特卡洛模拟结果显示：按照每次3 g、每6小时1次，每次6g、每6小时1次和每次6g、每8小时1次静脉滴注给药方案，药效学指标达标的概率高，超过90%。蒙特卡洛模拟结果表明增加给药频率，同时增加单次给药剂量可提高该药对鲍曼不动杆菌的杀菌效果；但是缩短给药间隔对治疗效果的影响更大，因此推荐使用每次3g、每6小时1次为最优给药方案。
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比较亚胺培南每次0. 5 g、每6小时1次、每次静脉滴注2 h和每次1. 0 g、每6小时1次、每次静脉滴注2 h，以及每次0. 5 g、每6小时1次、每次静脉滴注0. 5 h，3个测试结果显示静脉滴注2 h的T＞MIC值超过静脉滴注0. 5 h的T＞MIC值。对于MIC 较高的病原菌感染，每次1. 0 g、每6小时1次，可以使血浆浓度超过MIC（4 mg /L）的时间达到60%。
比较亚胺培南每次0. 5 g、每6小时1次、每次静脉滴注2 h和每次1. 0 g每6小时1次、每次静脉滴注2 h，以及每次0. 5 g、每6小时1次、每次静脉滴注0. 5 h，3个测试结果显示静脉滴注2 h的T＞ MIC值超过静脉滴注0. 5 h的T＞MIC值。对于MIC 较高的病原菌感染，每次1. 0 g、每6小时1次，可以使血浆浓度超过MIC（4 mg /L）的时间达到60%。
优化两步点滴法的多种给药方法均获得理想的药效学目标，增加给药频率、延长输注、持续输注方案在改善药效学性质方面依次更优且均优于传统给药方案。由于只有极少数抗菌药物溶液稳定性达24 h，能行持续输注方案的药物很少，所以国内外文献记载，研究优化给药方案最多的品种之一是哌拉西林/他唑巴坦，其延长输注方案的优越性已得到临床证实。
2.3时间依赖型且长 PAE 的给药方案
时间依赖性且长PAE的优化给药方案，大环内酯类长PAE 药物半衰期和PAE均较长的大环内酯类，其药动学/ 药效学参数为AUC / MIC，如阿奇霉素的AUC / MIC＞75。克拉霉素、阿奇霉素等PAE与药物浓度及细菌与药物的接触时间有关，所以给药频率为：克拉霉素每12小时1 次、罗红霉素每12小时1 次或每日1 次、阿奇霉素每日1次。
对一些半衰期较长的β-内酰胺类抗菌药物，其药动学/药效学参数为 AUC /MIC，如头孢曲松钠半衰期为6 至8 h，所以给药频率为每12至24小时1 次。
耐甲氧西林表皮葡萄球菌感染患者，万古霉素的给药方案。设置AUC /MIC ＞400，利用蒙特卡罗仿真软件模拟出5000例患者的达标概率和累积反应分数，结果显示，万古霉素的抗菌活性与MIC值密切相关，治疗失败率随MIC值的升高而升高。A组为肾功能正常的患者，当MIC为0. 5 mg / L 时，万古霉素最低给药为1. 5 g / d，达标概率为99. 93%；当MIC为1 mg/L时，万古霉素最低给药为 2. 5 g/d，达标概率为95. 48% 。B组为肌酐清除率在0. 05 ～0. 08 L/min的患者，当MIC为0. 5 mg/L时，万古霉素最低给药为1 g /d，达标概率为94. 30%；当MIC为1 mg / L 时，万古霉素最低给药为2 g / d，达标概率为94. 03% 。C 组为 肌酐清除率在0. 01 ～0. 05 L / min的患者，只有在MIC为0. 5 mg / L 时给予药物为0. 75 g /d，达标概率为 95. 36%，其他各组MIC≥2 mg / L 时，即使给予较高剂量也难达到满意的抗菌效果。
3浓度依赖型抗菌药物优化给药方案进展
浓度依赖型抗菌药物，是指其杀菌活性在一定范围内随着药物浓度的增大而增加的一类药物。其杀菌作用有赖于最大的药物接触，药物浓度越高杀菌率越高及杀菌范围也越广。这类药物有首剂接触效应，Cmax /MIC 和 AUC /MIC 的值越高，杀菌速度就越快，疗效就提高而且细菌耐药又下降，所以对这类药物的优化给药方案，是在安全前提下，一日总量尽可能一次给予，使之达到最大首次接触效应，达到最大杀菌率。例如，肾功能正常患者，各类感染性疾病，左氧氟沙星口服和注射剂的常用剂量为250 mg或500 mg或 750 mg，每24小时1 次。对半衰期短的喹诺酮类药物，考虑到其毒性，目前还是倾向于分次给药。
氨基糖苷类抗菌药物，无论半衰期长短，日剂量一次给予，药效升高，而耳、肾毒性却小于多次给药，其原因是耳蜗细胞和肾上皮细胞对氨基糖苷类的摄取存在“饱和”现象；若每日多次给药，首剂之后8至12 h 给药细菌恰好处在“适应性耐药期”，不产生杀菌作用，反而强化之。但在治疗感染性心内膜炎等重症感染时，该类药仍需一日多次给药。
氟喹诺酮类抗菌药物的抗菌活性存在菌种的特异性，如AUC /MIC：G－为 100～125，G+则为30～40。而最近有的研究显示，该类药物对G－达到AUC / MIC 100～125的能力正在下降，所以目前推荐的给药剂量可能达不到药动学/药效学目标值。浓度依赖型抗菌药物给药方案易于推广应用，但其毒性等不良反应亦呈现浓度依赖性，所以要注意Cmax不可超过最低毒性剂量。
4结束语
综上所述，抗菌药物优化给药方案可以很好的提高抗菌的活性、降低耐药性，对于药物毒性等有重要的意义。在综合应用优化给药方案时还需要考虑患者的肝、肾功能。抗菌药物优化给药方案给应用于抗感染的个体化治疗提供了科学的给药方案，虽然其参数可能有一定的差异性，临床疗效也有待进一步的验证，但其研究依然具有推广价值和意义。
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论文作者:辛峰
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第3期
论文发表时间:2018/4/17
标签：药物论文; 给药论文; 方案论文; 浓度论文; 剂量论文; 头孢论文; 静脉论文; 《中国误诊学杂志》2018年第3期论文;