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摘 要:在药物生产中，设备清洗是一项至关重要的工作环节，关系到药物生产的质量和安全。本文对制药设备在位清洗（CIP）系统中的应用进行了分析，对清洗球的分类进行了详细的介绍，并对CIP系统中清洗球的应用以及水系统中清洗球的应用进行了分析。
关键词:清洗球；分类；应用
0 引言
随着我国社会经济的快速发展，制药产业也取得了极大的进步。在制药企业生产过程中，设备清洗是不可或缺的工艺环节之一，而在位清洗（CIP）系统具有良好的清洗效果，可以提高药品生产的安全性，节约操作时间，并具有效率高、节约资源、操作安全等优点，在制药企业生产设备的清洗中得到广泛的应用。清洗球是CIP系统中的重要器具，对其应用进行分析具有重要的现实意义。
1 清洗球的分类
1.1 动力分类
ASME BPE2012(American Society of Mechanical Engineers，美国机械工程师协会、Bioprocessing Equipment，生物工艺设备)中对喷淋设备(Spray Device)的分类为静态喷淋设备和动态喷淋设备两大类。
所谓静态喷淋设备即固定式清洗球，这种清洗球的轴不能旋转(见图1)。动态喷淋设备即为旋转式清洗球。在旋转式清洗球中，又分为单轴旋转式清洗球和多轴旋转式清洗球。单轴旋转式清洗球可旋转轴为中心轴，喷淋过程中清洗球围绕中心轴单作向圆周运动，一般来说圆周轨迹与水平面平行。多轴旋转式清洗球除了中心转轴外，在喷射器与主轴间加装转轴(一般加装一个)，这样清洗时，中心轴和喷射器同时转动，且方向不同(中心轴旋转平行于水平面而喷射器旋转垂直于水平面，见图2)，以期覆盖储罐内所有部位。旋转式清洗球的驱动可分为自驱动和电机驱动，自驱动的动力为清洗介质。
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图1 固定式清洗球
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图2 双轴驱动旋转式清洗球
1.2 形状分类
清洗球喷头形状一般分为三类:柱形(图3)、喷洒形(图4)和扇形(图5)。柱形喷头的喷嘴为圆柱形，清洗介质喷出呈柱状，在三种喷头中，冲击力最大而覆盖面积最小。喷洒形喷头在清洗球上密集钻孔，清洗介质从孔中喷出，这种喷头冲击力最小而覆盖面积最大。扇形喷头的喷嘴为纺锤形，清洗介质喷出呈扇形，这种喷头冲击力和覆盖面积均居中。
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图3 柱形喷头
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图4 喷洒形喷头
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图5 扇形喷头
2 CIP系统中清洗球的应用
2.1 CIP系统对清洗球的要求
根据中国药品生产质量管理规范(2010年修订版)对设备的设计安装要求:“应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源”。CIP系统中的清洗球至少应当满足以下几点:
(1)材质要求。清洗球与CIP工艺中的清洗剂、冲洗水(统称“清洗介质”)接触的部分，不能与清洗介质发生化学反应，同时也不能溶解或者析出到清洗介质中，以防止清洗球污染清洗介质，进而成为药品污染源。同时，清洗球的材质应当耐受清洗工艺的压力，并充分考虑所用材质的理化性质。
(2)表面要求。清洗球表面应没有可见的裂纹、缺陷以及不便于清洁、排尽的部位。
(3)连接要求。清洗球中与清洗介质接触的部件之间的连接，均应采用卫生型连接方式。
(4)清洁要求。清洗球的覆盖面积在很大程度上决定了清洗效果。在规定工况(流量、压力、温度)下，清洗球的有效覆盖面积应当包括整个工艺设备内部。ASME BPE2012要求在工艺流量的±10%之内，有效覆盖面积不能受到影响。
2.2 CIP系统中清洗球的选用
根据规范对清洗球的要求和实际情况，选用清洗球至少应考虑以下几点:
(1)材质。一般来说，AISI304和316L不锈钢(各国钢材标号不同，欧标为1.4404，但个别元素的差异影响不大，取相同级别即可)应用最多，基本能满足大多数CIP工艺的要求。对于旋转式清洗球，内部最好不要有润滑剂等可能污染清洗介质的物质。如必须添加，润滑剂不能污染药品。
(2)表面。表面处理一般外表面机械抛光粗糙度Ra≤0.8μm、内表面电解抛光Ra≤0.6μm可以满足表面不产生明显积水的要求。
(3)连接。清洗球的连接应是卫生型。主要包括焊接连接、卡扣式连接、无菌法兰连接等，以保证便于清洁、可排尽的要求。
(4)高径比。卧式罐应考虑清洗球有效范围直径不小于罐体直径，如一个清洗球不够，应考虑在同一平面上增加洗球个数。而立式罐应考虑有效范围直径不小于罐体高度，如一个清洗球不够，应考虑在同一纵轴上增加洗球个数。
(5)覆盖角度。选用清洗球时应使清洗角度整体可覆盖360°(如果单个清洗球无法满足，应增加清洗球个数)。如果设备内有遮挡物，如搅拌、插入管等，清洗球的有效范围会受到影响，应考虑在遮挡物两侧均设置清洗球。
(6)残留物清洗难度。根据残留物的清洗难度来确定喷头形状。难清洗残留物、需要高压高流量冲洗的，如生物反应器，应选用柱形喷头；易清洗残留物应选用喷洒形；清洗难度居中则选用扇形。一般应保证一定的流量，ASME BPE2012的推荐流量为:立式罐31～37(L/min)/m(流量/直径)；卧式罐25～37(L/min)/m(流量/周长)。国内有文献通过模拟流场进行压力计算，确定清洗介质到达罐壁的压力，也可作为清洗效果的参考指标。
(7)经济性。一般地，旋转式清洗球的流量要求低于固定式清洗球，因此清洗同样设备时耗水量小，经济性高。
2.3 CIP系统中清洗球的测试
CIP系统的清洗球测试分为供应商测试阶段(包括工厂验收测试和现场验收测试)和制药企业验证阶段(清洁验证)。在供应商测试阶段，核黄素清洁测试是常用的方法。具体测试方法为:取核黄素(维生素B2)试剂与去离子水(或更高品质的制药用水)配制成浓度为0.08～0.22g/L的水溶液。用喷壶将溶液均匀喷洒在生产设备内表面，重点包括搅拌、储罐顶部、目测和设计时确定的难于清洁的部位(如搅拌、插入管等)，并可用365nm的紫外灯检查荧光溶液的覆盖情况。喷洒后等待溶液自然风干或者常温静置24h。之后在CIP设计工艺温度、压力和90%流量的情况下，以纯化水为清洗介质清洗设备，清洗水应直接排放，不可循环，并记录清洗时间(一般清洗120s左右即可，非清洁验证)。清洗完成后，打开设备口，用紫外灯检查设备内部是否有残留的核黄素。如果有残留，应记录具体位置，再重复测试。同一位置如果三次测试均有残留，应考虑更改清洗球或CIP工艺。
对于清洁验证，按照制药企业内部的清洁验证流程或者清洁验证指南进行，本文不作论述。
3 水系统中清洗球的应用
3.1 水系统对清洗球的要求
根据GMP2010年修订版对制药用水的要求:“纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀”、“纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生”。
水系统中的水始终处于循环状态，作为公用工程系统，不受药品种类、批次的影响。这一点不同于CIP系统的清洁要求。其余如材质、表面和连接等要求，均与CIP系统一样。
3.2 水系统中清洗球的选用
水系统中的残留物清洗难度小，无特别污染物，储罐中也没有搅拌等遮挡物，固定式喷洒形清洗球即可满足要求。仍应当考虑高径比、覆盖角度等要求。
3.3 水系统中清洗球的测试
水系统中清洗球的测试为覆盖测试，只要清洗球的喷洒范围覆盖整个储罐即可。ASME BPE2012中对于覆盖测试的方法与本文中CIP系统清洁测试基本相同，唯一区别在于喷洒核黄素后不等核黄素风干，直接进行清洗。笔者认为，该方法的优点在于检查方便，操作简单，但在一定程度上仍旧测试了清洗球的清洁能力，而非直接测试覆盖能力。在一些项目中，笔者尝试了另一种方法，即以核黄素作为喷淋介质，在设计工况下，用离心泵对储罐进行循环喷洒，时间为120s左右。之后用365nm的紫外灯查看是否罐内所有部位均被核黄素覆盖。该法比较直观，但是需要注意的是在测试完成后应彻底清洗储罐，防止储罐被核黄素污染。
4 结语
综上所述，清洗球广泛应用于全球范围内的化工、石油、电力、制药、啤酒、食品、乳品饮料、化妆品行业中，是CIP系统中的重要器具，而CIP清洗系统在制药企业中发挥着至关重要的作用。在制药设备在位清洗（CIP）系统中，要根据系统的实际情况，针对具体残留物的特点进行分析，同时根据所需清洗设备的需要，合理选择清洗球，确保制药设备的清洗效果。
参考文献
[1]顾青青,孙怀远,杨丽英.实验型在位清洗监控系统的设计[J].化工与医药工程.2015(03)
[2]郑珂.对制药设备CIP与SIP相关问题的分析[J].山东工业技术.2014(20)
论文作者:曾常
论文发表刊物:《基层建设》2016年16期
论文发表时间:2017/4/19
标签：喷头论文; 设备论文; 测试论文; 介质论文; 核黄素论文; 系统论文; 清洁论文; 《基层建设》2016年16期论文;