吴皓[1]2003年在《环丙沙星在鳗鲡体内的药代动力学及残留的消除规律研究》文中提出以鳗鲡(Anguilla japonica)为实验材料，对环丙沙星在其体内的药物代谢动力学行为及药物物中长期残留的消除过程作—研究。研究分两部分： 第一部分，研究环丙沙星在鳗鲡体内的药代动力学。将鳗鲡以50mg环丙沙星／Kg鳗鲡体重的剂量一次性口灌拌药饲料，分别于给药后的0.25hr、0.5hr、0.75hr、1hr、2hr、4hr、8hr、12hr、24hr、48hr、72hr及96hr时，各取5条鳗鲡，取其血液和肝脏组织，提取其中的环丙沙星，并采用高效液相色谱法对其进行药代动力学测定。药时曲线符合单室模型一级吸收，且环丙沙星在二组织中的药代动力学行为相象。曲线显示，0.25hr后的血药浓度已达到大多数敏感菌的MIC以上；4 hr后到达峰浓度；24hr时，血药浓度仍可使90％以上的受试菌受到抑制。肝脏组织中，灌药后0.25hr时，药物浓度已远远超过大多数敏感菌的MIC；4hr时，达到最高峰；直到24hr后，药物浓度仍在MIC值之上。因此，口灌环丙沙星既可在短时间内达到MIC以上的组织药物浓度，又表现出较好的长效作用。我们又将同一时间以上二组织中的环丙沙星浓度作一对比后发现，肝脏组织中的浓度几乎都高于血液组织中的。因为在鳗鲡体内，环丙沙星通过肾脏和肝脏两大器官排泄。环丙沙星在肝脏中需先经过浓缩作用，再以较高的浓度排出，从而出现了以上现象。环丙沙星在鳗鲡的血液及肝脏组织中的模型方程分别为：C=1.18384×(e~(-0.02000t)-e~(-1.99736t))，C=5.66049×(e~(-0.06999t)-e~(-0.69197t))。其主要药代动力学参数如下：血液组织中，t_((1／2)(ka))=0.34703hr，t_((1／2)(Ke))=34.65561hr，AUC=58.59613mg.L~(-1)hr，V_(a／f)=4.26628L；肝脏组织中，t~_((1／2)(Ka))=1.0017hr，t_((1／2)(Ke))=9.90325hr，AUC=72.69332mg.L~(-1). hr，V_(d／f)=0.98272L。由其药代学参数知，环丙沙星可较快地被机体完全吸收，在体内的消除速度却较慢，即药效持久；且环丙在鳗鲡体内的渗透性很强，能够较容易地穿透绝大部分组织，达到广泛的分布。。将二组织中环丙沙星的具体药代动力学参数作一比较，发现：(1)血液中的Ka大于肝脏中的，而t_((1／2)(Ka))和Tmax小于肝肌中的；血液中的Ke小于肝脏中的，t_((1／2)(Ke))却大于肝脏中的，这况明环丙沙星在血液中的吸收较肝脏中快，而消除则较肝脏中慢。(2)肝脏对药物具有浓缩作用，致使环丙在肝脏中达到的峰浓度较血液中的高;且药物在肝脏中的大量积累还造成环丙在肝脏中的吸收总量较血液中高。 第二部分，研究环丙沙星在鳗鲡组织中中长期残留的消除规律。同法给药后，将鳗鲡分别置于26一28℃及18~22℃的水温条件下饲养。于第4d、5d、6d、7d、gd、15d、21d和22d时，各取5条鳗鲡，取其血液和肝脏组织，提取其中的环丙沙星药物残留。结果表明，26一28℃的水温条件下，血液组织中的环丙沙星在中期消除速度相对较快;而在中后期，则肝脏中消除较快。二组织中的药物浓度在第7d，均无法再测到。在18一咒℃的水温条件下，则是血液中环丙沙星的消除速度一直快于肝脏中。至第Zld，血液中已检不到环丙沙星的含量;在肝脏中则直到第22d刁‘不再检到环丙沙星。再比较两种水温条件下环丙沙星的消除情况发现，药物的消除速度表现出随水温降低而减慢的现象。此外，在任一种水温条件下，二组织中环丙沙星残留的消除曲线一直呈现简单的下降趋势，中途并不反复，即无二次吸收作用。因此，依照本实验结果，在26一28℃水温下用药的鳗鲡，其上市前环丙沙星的停药期应不少于7d;而在18一22℃水温下用药的鳗鲡，其环丙沙星的停药期应大于21d。
孙爱荣[2]2012年在《恶喹酸、环丙沙星和磺胺二甲嘧啶在大菱鲆体内的药代动力学及其代谢酶基因CYP3A的克隆与表达分析》文中研究指明恶喹酸、环丙沙星和磺胺二甲嘧啶是水产养殖中常用的抗菌药，细胞色素P450是参与生物体内药物代谢的主要酶类，尤其是其中的CYP3A代谢药物的种类最多，其功能主要代谢抗菌药物和抗病毒药物。本文通过这叁种药物在大菱鲆体内的药代动力学规律的研究，得到药物的合理给药方案，并探索了药物代谢与CYP3A的表达和酶活的关系，为临床合理用药提供理论依据。研究分为叁部分：第一部分是采用高效液相色谱法，研究了(24.5±0.2)℃水温条件下单次静注和口服给药后恶喹酸在健康大菱鲆体内的代谢动力学规律。结果显示，大菱鲆单次口服恶喹酸(20mg/kg)后，药物在血浆中经时过程符合一级吸收二室开放模型，表达方程为C口服=2.059e-0.062t＋0.645e-0.023t-2.704e-0.202t，单次静注恶喹酸(10mg/kg)后，药物在血浆经时过程符合无级吸收二室开放模型，表达方程为C静注=12.284e-0.144t＋0.284e-0.027t。血浆中的主要药动学参数，静注的t1/2α(4.813h)、t1/2β(25.441h)、tmax(0.083h)均小于口服给药(11.26h、30.212h、6h)。结果表明，静注恶喹酸在大菱鲆体内的吸收、消除速度，达峰时间均快于口服给药。根据本实验的结果，恶喹酸的合理给药方案为：建议口服给药按鱼体重21.41mg/kg，每日1次给药，连用5—7天。第二部分是采用高效液相色谱法，在（23.1±0.8）℃水温条件下，对环丙沙星和磺胺二甲嘧啶两种抗菌药物在健康大菱鲆体内的代谢动力学规律进行了比较研究。结果显示，单次口服环丙沙星和磺胺二甲嘧啶后，药物在血浆中的经时过程均符合一级吸收二室开放模型，表达方程分别为CCIP=14.811e-0.337t＋4.028e-0.063t－18.839e-0.616t、CSM2=64.981e-0.141t＋4.59e-0.004t－69.571e-0.19t；静脉注射这两种药物后，药物在血浆中经时过程均符合无级吸收二室开放模型，表达方程分别为CCIP=21.784e-1.098t＋1.514e-0.043t、CSM2=33.028e-5.687t＋8.674e-0.013t。口服相同剂量（20mg/kg）药物后，对血浆的药代动力学参数进行比较，环丙沙星的Tmax（6h）、Cmax（5.385μg/mL）、t1/2Ka（1.125h）、t1/2α（2.057h）和t1/2β（11.028h）均小于磺胺二甲嘧啶给药（8h、13.990μg/mL、3.647h、4.923h和173.407h），且F（60.57%）大于磺胺二甲嘧啶给药F（47.13%）。证实环丙沙星在大菱鲆体内的吸收、分布、消除速度，达峰时间均快于磺胺二甲嘧啶给药，且比磺胺二甲嘧啶给药吸收完全。根据本实验的结果，环丙沙星和磺胺二甲嘧啶的合理给药方案分别为28.01mg/kg和18.32mg/kg，均为每日1次给药，连用3~5d。第叁部分是应用RT-PCR以及RACE技术，克隆大菱鲆（Scophthalmusmaximus）细胞色素P450（CYP3A）基因，用相应的软件进行分析，并用荧光定量RT-PCR和酶标仪研究分析大菱鲆CYP3A基因在组织中表达分布，以及经磺胺二甲嘧啶口服给药后肝脏中的表达变化情况以及CYP3A的标志性酶红霉素-N-脱甲基酶(ERND)的活性。结果成功克隆出CYP3A基因，基因总长度为1969bp的cDNA序列，该基因序列5′和3′的非编码区分别为34bp和298bp，开放阅读框1637bp，编码509个氨基酸（GenBank登录号：JN216889）。预测蛋白分子量58.09kDa，等电点5.75。氨基酸序列比对发现与其他鱼类CYP3A氨基酸序列同源性在60%-67%，具有一个信号肽、该基因比较保守的6个底物识别位点（SRS1-6）和所有的细胞色素P450基因的保守性特征区域血红素结合区FXXGXXXCXG。荧光定量RT-PCR和酶标仪研究结果表明，CYP3A在肝脏、肾脏、鳃、肌肉、胃、肠、胆、脾等组织中均有分布，在肝脏中表达量最高，肌肉中表达量最低。口服磺胺二甲嘧啶后，大菱鲆高、中、低叁剂量组CYP3A基因表达和ERND酶的活性较对照组都有上调，并具有时间差异性，基因的表达和酶的活性均是先升高后降低，酶的活性越高，药物的浓度降低的速率越大，对于同一时间点，均是高剂量组表达和酶活最高，低剂量组最低。表明磺胺二甲嘧啶可诱导大菱鲆CYP3A基因，CYP3A基因可能参与大菱鲆的药物代谢反应。
房文红, 于慧娟, 蔡友琼, 周凯, 黄冬梅[3]2007年在《恩诺沙星及其代谢物环丙沙星在欧洲鳗鲡体内的代谢动力学》文中提出采用高效液相色谱法,研究药饵口灌给药途径下,恩诺沙星及其代谢物环丙沙星在欧洲鳗鲡(Anguilla anguilla)体内的药代动力学。欧洲鳗鲡口灌给药恩诺沙星10 mg/kg后,其血浆、肌肉和肝脏中药物时量曲线关系符合一级吸收的二室开放动力学模型。恩诺沙星在欧洲鳗鲡不同组织中分布较广,血浆、肌肉和肝脏的Vd分别为6.362 L/kg、8.081 L/kg和15.870 L/kg;恩诺沙星在鳗鲡体内消除较慢,在血浆、肌肉和肝脏中的消除半衰期(tβ1/2)分别为161.10 h、333.21 h和611.26 h,总体清除率(CLs)分别为27.4 mL/(kg.h)、16.8 g/(kg.h)和18.0 g/(kg.h)。代谢物环丙沙星在鳗鲡血浆、肌肉和肝脏中药物水平的变化趋势与恩诺沙星基本相似,呈现出多峰现象,但3种组织中环丙沙星出现第一个药峰时间分别为给药后第24小时、24小时和12小时,3种组织中环丙沙星峰值水平肝脏中最高、肌肉中次之、血浆中最低,环丙沙星在肌肉和肝脏中的消除速率比较缓慢。鉴于恩诺沙星和其代谢物环丙沙星在欧洲鳗鲡体内消除较慢,建议养成阶段使用其他药物。
吴皓, 尹文林, 邵健忠, 项黎新[4]2004年在《环丙沙星在鳗鲡体内的药代动力学研究》文中研究表明环丙沙星(Ciprofloxacin)是一种常用的喹诺酮类抗菌药物[1],具有抗菌作用强、抗菌谱广等特点,被广泛应用于防治人及动物的各种感染。近年来,有关环丙沙星在各种动物体内药代动力学的研究时有报道[2],但对水生动物的研究较少,尤其是对名特优养殖
胡琳琳[5]2008年在《氟甲喹在眼斑拟石首鱼和鲈鱼体内药代动力学研究》文中研究指明本研究建立了不同给药方式下氟甲喹(Flumequine)在跟斑拟石首鱼(以下简称美国红鱼)(Sciaenops ocellatus)和鲈鱼(Lateolabras janopicus)血浆和组织中反相高效液相色谱检测方法，并对氟甲喹在美国红鱼和鲈鱼体内的药物动力学做了研究。实验结果如下：在25．0±1．5℃下，分别进行单剂量腹腔注射(20mg／kg)和混饲口灌(20mg／kg)给药，在不同的时间点分别采取美国红鱼和鲈鱼血液、肌肉和肝脏样品。用二氯甲烷提取样品中的药物，40℃恒温水浴蒸干，流动相溶解，正己烷去脂，反相高效液相色谱法测定其中的药物浓度。流动相为乙腈：四氢呋喃：0．02mol／L H_3PO_4=16：12：72(V／V／V)；流速：1．2 ml／min；检测波长：紫外检测器，324nm；进样量：10μ1。柱温：40℃。色谱柱为Zorbax SB-C18(5μm，150×4．6mm，I．D)。经测得该方法样品回收率均大于85．55％，各样品日内变异系数(intra-day CV)小于4．63％，日间变异系数(inter-day CV)小于5．03％，最低检测险(limit of detection，LOD)满足残留检测的需要。腹腔注射给药后，氟甲喹在美国红鱼和鲈鱼体内的血浆药时数据符合一级吸收二室开放模型。美国红鱼主要药动学参数：分布半衰期(t_(1／2α))、吸收半衰期(t_(1／2ka))、消除半衰期(t_(1/2β))分别为2．844h，0．061h和28．69h，药时曲线下面积(AUC)、达峰时间(T_(max))、达峰浓度(C_(max))分别为119．098μg／h·ml、10min和22．423μg／mL。鲈鱼主要药动学参数：分布半衰期(t_(1／2α))、吸收半衰期(t_(1/2ka))、消除半衰期(t_(1／2β))分别为0．71 h，0．012h和8．163h，药时曲线下面积(AUC)、达峰时间(T_(max))、达峰浓度(C_(max))分别为76．205μg／h·ml、10min和22．329μg／mL。混饲口灌给药后，氟甲喹在美国红鱼和鲈鱼体内的血浆药时数据符合一级吸收二室开放模型。美国红鱼主要药动学参数：分布半衰期(t_(1/2α))、吸收半衰期(t_(1／2ka))、消除半衰期(t_(1／2β))分别为8．327 h，0．003h和944．7 h，药时曲线下面积(AUC)、达峰时间(T_(max))、达峰浓度(C_(max))分别为280．287μg／h·ml、4h和4．135μg／mL。鲈鱼主要药动学参数：分布半衰期(t_(1／2α))、吸收半衰期(t_(1/2ka))、消除半衰期(t_(1/2β))分别为2．281h，2．008h和44．304h，药时曲线下面积(AUC)、达峰时间(T_(max))、达峰浓度(C_(max))分别为17.356μg／h·ml、4h和1．809μg/ml。结果表明氟甲喹在美国红鱼和鲈鱼体内药动学特征是：吸收迅速，在美国红鱼体内的吸收优于鲈鱼；氟甲喹在美国红鱼和鲈鱼体内分布广泛；各组织中残留量及消除速度差别较大，混饲口灌给药后，美国红鱼和鲈鱼血浆和肝脏中氟甲喹的消除慢于肌肉；肝脏的残留量较明显，残留靶组织为肝脏，由休药期(WDT)定义可得出氟甲喹在美国红鱼和鲈鱼体内的理论WDT均为5d以上。
参考文献：
[1]. 环丙沙星在鳗鲡体内的药代动力学及残留的消除规律研究[D]. 吴皓. 浙江大学. 2003
[2]. 恶喹酸、环丙沙星和磺胺二甲嘧啶在大菱鲆体内的药代动力学及其代谢酶基因CYP3A的克隆与表达分析[D]. 孙爱荣. 上海海洋大学. 2012
[3]. 恩诺沙星及其代谢物环丙沙星在欧洲鳗鲡体内的代谢动力学[J]. 房文红, 于慧娟, 蔡友琼, 周凯, 黄冬梅. 中国水产科学. 2007
[4]. 环丙沙星在鳗鲡体内的药代动力学研究[J]. 吴皓, 尹文林, 邵健忠, 项黎新. 黑龙江畜牧兽医. 2004
[5]. 氟甲喹在眼斑拟石首鱼和鲈鱼体内药代动力学研究[D]. 胡琳琳. 四川农业大学. 2008
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