贺州广济医院消化内科 广西贺州 542800
摘要：急性胰腺炎是临床常见病，是多种病因造成胰酶激活后所致的胰腺组织的局部炎症反应，约20％～30％患者为重症急性胰腺炎，伴多器官功能障碍，严重威胁患者生命健康。重症急性胰腺炎极易发生感染，导致其病情的加剧。肠内营养是治疗重症急性胰腺炎的有效办法，并在此基础上添加益生菌，对于修复肠道黏膜、调节肠道菌群紊乱及降低肠道细菌移位具有良好的效果。
关键词：益生菌；重症急性胰腺炎；研究进展
1.急性胰腺炎的定义
急性胰腺炎定义为各种原因引起胰酶的激活，继以出现胰腺局部的炎症反应为主要表现，伴或不伴有机体其他器官发生功能改变的一类疾病[1]。其主要临床表现为腹痛、恶心、呕吐、发热、黄疸、血尿淀粉酶、血脂肪酶的升高等。在临床上，大部分病例呈现自限性，20%-30%的SAP患者病程表现极为凶险，总体的病死率5%-10%[2]。依据目前最新的急性胰腺炎国内的诊治指南，可以将急性胰腺炎区分为以下三种重度急性胰腺炎、中度急性胰腺炎及轻度急性胰腺炎。其中重度急性胰腺炎的定义为“具备急性胰腺炎的临床表现和生物学改变，必须伴有持续的器官功能衰竭（持续48小时以上、不能自行恢复的呼吸系统、心血管或肾脏功能衰竭，可累计一个或多个器官）。”重度急性胰腺炎是消化系统内常见的危急重症，在急性胰腺炎发病人群中大约占有比例为10%-20%，并且具有特别高的死亡率[3]。疾病过程中出现的感染会加重重度急性胰腺炎患者在临床上出现的症状，使患者的预后恶化以及增加患者的死亡率。目前大量的基础实验及临床试验证实导致SAP患者死亡的重要因素包括肠道菌群异位和肠道屏障功能的破坏。大量的研究认为预防性的应用抗生素并不能减少SAP患者的感染并发症的发生率及SAP患者的死亡率，但这一观点仍未在医疗界得到统一[4]。近来大量的国内外研究显示在重度急性胰腺炎患者治疗过程中使用益生菌可以保护SAP患者的肠道粘膜屏障同时减少患者发生菌群异位机会，最终使得SAP患者从中获益，但是针对这一结论目前仍未达到统一，仍有大量的研究表明益生菌是恶化预后的关键因素[5]。
2.发病机制
目前，对急性重度胰腺炎的发病机制存在以下几种学说：（1）胰酶的自身消化学说：SAP的主要诱因有胆汁反流、胰管的阻塞、酒精对胰腺腺泡和Oddi氏括约肌的作用；这些诱因导致胰酶的激活，进而对自身组织消化；但目前有动物实验研究发现生长抑素对重度胰腺炎的大鼠的无明显的改善作用，反而抗炎因子（IL-10、TGF-β）的释放受到抑制，这项实验说明胰腺炎发展至重度阶段抗炎因子所其的作用比胰酶的自身消化作用要多[6]。（2）白细胞的过度激活学说：研究发现细胞因子以及炎症介质在急性重度胰腺炎的发生发展中起着至关重要的作用。白细胞的过度激活促使大量促炎细胞因子、炎症介质释放入血，最终导致致炎因子级联激活和复杂的网络状相互影响，致使AP发展为SAP，它也是SIRS以及MODS发生的重要基础[7]。（3）微循环障碍说：目前大部分研究认为，微循环障碍是造成重度急性胰腺炎的启动和持续损伤的因子；实验证实胰腺内小动脉括约肌的损伤是造成急性胰腺炎发生局部微循环紊乱的开始环节，进一步发生的微动脉血管痉挛收缩，进而致使血流动力学发生血流瘀滞、血栓形成等改变，这些改变造成组织缺血及组织的坏死，使病情进展为SAP[8]。（4）高脂血症：目前高脂血症性胰腺炎也是研究的热点，近年来越来越受到人们的重视，但其机制仍不清楚，可能是大量甘油三酯生成游离脂肪酸后对胰腺腺泡有直接的损伤作用，同时提高细胞因子的毒性引起生物膜的损伤，进而加重胰腺的缺血坏死[9]。（5）细菌感染：胰腺炎的早期主要是化学性的炎症，而细菌感染是胰腺炎后期组织缺血坏死后的继发改变，它是AP发展为SAP的一个重要的中心环节，急性胰腺炎肠道组织缺血坏死后，粘膜面的细菌移位而造成胰腺的感染。总之，SAP的发病机制非常复杂，进一步完善基础病理研究有助于指导临床治疗[10]。
3.益生菌作用机制
益生菌应用于SAP患者时，对肠腔的作用：（1）通过产酸来降低肠道内的PH值，进而削弱菌群的毒性及生存能力；（2）能够与病原菌竞争肠上皮上的结合位点，抑制病原菌的定植及生长；（3）益生菌能够产生抗菌物质和细菌素，从而抑制病原菌的生长，如唾液乳杆菌能够分泌细菌素ABP-118，而这种细菌素可抑制肠球菌、葡萄球菌、杆菌和李斯特菌属等多种致病菌[11]。
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益生菌对肠上皮细胞的作用机制可概括为以下几点：（1）益生菌在肠道内形成优势菌群，拮抗肠道内致病菌的生长，维持肠道内微生态的平衡；（2）益生菌通过占位效应与病原微生物竞争肠上皮上的附着位点，抑制病原微生物在肠道内的定植、繁殖；（3）益生菌产生的一些代谢产物可以抑制某些致病微生物的生长，例如，我们临床上常用的含有乳酸杆菌的益生菌，其代谢产物乳酸，能够降低肠道内的PH，可抑制肠道内沙门氏菌（腹泻的常见病原菌）的生长[12]；（4）益生菌可以调节模式识别受体的表达，同时能够激活相应的信号通路，达到促进或者抵御炎症的目的[13]；（5）益生菌可以调节肠道内细胞因子的表达和分泌，使细胞增加抵抗外来病原微生物的能力，同时控制炎症反应过度而引起细胞损伤，使得抗炎反应和炎症反应保持平衡[14]；（6）益生菌可以增强肠上皮细胞的屏障功能，维持肠上皮的完整性，使其发挥正常的生理屏障功能[15]；（7）一些研究表明：益生菌可以促进肠上皮细胞分泌大量的黏蛋白，这些含有黏蛋白的粘液可以保护肠道的粘膜不与病原微生物直接接触，进一步还可阻止病原微生物对肠粘膜的粘附，以及进一步在肠粘膜上的定植等[16]；（8）益生菌通过保护肠粘膜上皮细胞间的紧密连接蛋白，降低肠粘膜的通透性，阻止肠粘膜的损伤[17]；（9）益生菌分泌的某些物质参与信号转导通路，进一步抑制肠上皮细胞的凋亡。
以上9点概括来说是：一益生菌可维持肠道的微生态平衡，增加内在的防御屏障；二是益生菌能够改善肠粘膜的免疫防御屏障，从而防止肠道产生过度的炎症反应。郑建伟等[18]、冯博等[19]的研究发现益生菌可使SAP患者胰腺损伤减轻。同时肺损伤是重度急性胰腺炎患者最重要的腹腔外器官功能障碍，急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征是其主要的并发症。Karen等的研究发现益生菌可降低SAP患者的肺损伤。SAP患者的肝损伤发生率高达100%，吴先国等给SAP肝损伤患者口服益生菌制剂，结果表明早期应用益生菌辅助治疗重度急性胰腺炎患者出现的肝损伤，通过补充肠道有益的正常菌群，来减少菌群移位概率，同时减轻SAP患者的肝脏损伤，改善患者的病程及预后，明显降低患者死亡率[20]。
4.结语
益生菌在临床上的某些应用已经得到了肯定。肠道菌群在炎症性肠病中发挥着重要的作用，许多研究能够显示益生菌具有调节肠道菌群及抵抗炎症的作用，同时益生菌具有良好的耐受性，很少病人发生不良反应，使其成为炎症性肠病的治疗用药。益生菌能够改善重症急性胰腺炎患者预后的研究证据及机制：肠道细菌移位是重症急性胰腺炎患者发生感染的主要原因，宿主能够与肠道细菌相互作用的三个层面：1、肠腔内主要表现为肠道出现动力障碍、肠道细菌的过度生长等；2、肠上皮主要表现为患者肠粘膜的通透性增加，主要是屏障功能遭到破坏导致的；3、肠道内的促炎与抗炎调节功能发生紊乱，导致肠道免疫系统发生失调。
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论文作者:吕赋
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第3期
论文发表时间:2018/4/17
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