（大理大学附属医院 云南 大理 671000）
【摘要】 Hepcidin（铁调素）是一种维持体内铁稳态的重要激素,有研究表明Hepcidin与T2D的发病有关。最新的研究显示，Hepcidin在T2D的相关性主要是基于Hepcidin通过各种旁路代谢在胰岛素抵抗方面所起的作用。可能是Hepcidin的信号传导与转录激活因子（STAT3）、参与铁转运的细胞膜铁转运蛋白（Ferroportin 1）的表达、跨膜蛋白酶6、促炎细胞因子、白介素1、白介素6、肿瘤坏死因子及白介素10。体内铁过量已经证实是T2D的独立危险因素。但Hepcidin在T2D的发展过程中的具体作用仍鲜为人知。本文主要就Hepcidin与2型糖尿病的相关研究中进行分析，并得出Hepcidin在2型糖尿病的发展过程中的作用仍需更多的数据与实验来证实。
【关键词】 Hepcidin；2型糖尿病；胰岛素抵抗
【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）05-0009-02
The research progress of Hepcidin with type 2 diabetes Sun Xuejiao, Sun Shuguang (communication) Li. Cairui
Dali University Affiliated Hospital, Yunnan Province, Dali 671000, China
【Abstract】Hepcidin is a kind of important hormone responsible for maintaining the iron homeostasis in. Research has shown that Hepcidin is associated with the pathogenesis of T2D. The latest research shows that the correlation of Hepcidin in T2D is largely based on role in insulin resistance, Hepcidin through all sorts of bypass metabolism. May be Hepcidin signaling and transcriptional activation factor (STAT3), participate in iron transport membrane transporters (Ferroportin 1) expression, transmembrane protease, proinflammatory cytokines, interleukin 6 1, interleukin 6 and tumor necrosis factor and interleukin 10. Iron overload has been proved to be independent risk factors for the development of T2D. But Hepcidin specific role in the process of the development of T2D is still unknown. This article mainly Hepcidin is associated with type 2 diabetes research analysis, think that Hepcidin role in the development of type 2 diabetes still need more data to confirm with the experimental results.
【Key words】Hepcidin; Type 2 diabetes; Insulin resistance
1.Hepcidin的研究背景
Hepcidin主要在肝脏合成，由84个氨基酸残基组成的早期多肽。Hepcidin可调节细胞膜表面的铁转运蛋白（FPN）的表达与功能，FPN是控制人体内细胞铁的流动的重要开关。因此，Hepcidin可调节肠道饮食中铁的吸收，降低细胞膜表面的FPN表达来减少铁从巨噬细胞内是释放，使体内铁的稳态。
2.Hepcidin在铁代谢中的作用
2.1 铁代谢
铁元素在人体主要是血红素铁和非血红素铁两种方式存在。血红素铁能被机体很好的吸收，而非血红素铁则需在细胞色素B还原酶的作用下从Fe3+转换为Fe2+后吸收。Fe2+主要转运通路，是通过二价阳离子转运体1(DCT1)介导的跨膜转运或由肠上皮细胞基底膜的FPN介导的转运，Fe2+经过转运后会被贮存在铁蛋白的胞质中。
2.2 Hepcidin与铁稳态
Hepcidin是一种由肝细胞分泌的小分子肽，是维持体内铁稳态的重要激素。肝细胞会根据机体含铁水平来调整Hepcidin的分泌。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆当贮存铁增加时，肝细胞内编码Hepcidin的基因表达会增加。Hepcidin作用的靶分子是膜铁转运蛋白（FPN），对细胞中FPN的内化降解，减少细胞对铁的转运。Hepcidin不仅能调控从组织内输出进入血液的铁，而且可以抑制细胞内铁的吸收。当贮存铁减少时，上述铁输出细胞表面的FPN会出现再表达，以提高体内铁贮存。
3.铁代谢与胰岛素抵抗的相关研究
有研究发现，血糖浓度会影响Hepcidin水平[1]。2型糖尿病（T2D）是已知的与铁过量综合征有关的疾病之一。而且，铁含量的轻度升高都是T2D的危险因素。而胰岛素抵抗是T2D的重要特征，但Hepcidin与胰岛素抵抗的是否有关仍是未知，可以推测，在铁代谢与T2D关联机制中可能有Hepcidin的参与。
有分子生物学研究表明[2]，胰岛素可以通过STAT3途径刺激Hepcidin，STAT3是一种新型的Hepcidin转录调制器，糖尿病大鼠由STAT3介导的肝脏Hepcidin表达显著减少，造成肠道内FPN的异常升高，从而导致血清铁升高。一些T2D[3]研究课题显示，当T2D患者贮存铁增加时，胰岛素的传导信号会丢失，从而导致Hepcidin及其前体肽浓度降低。
此外，血糖也是影响Hepcidin与胰岛素之间的关联路径。2013年Aigner等人[1]的实验发现与仅用水喂食相比，用葡萄糖喂食的实验组其Hepcidin会增加。胰腺β细胞可以分泌胰岛素和Hepcidin，因此Hepcidin可能会刺激其旁分泌功能。
4.Hepcidin与促炎因子
T2D是一种以低度慢性炎症为特征的代谢障碍疾病，有学者认为白介素（IL）-1，IL-6，肿瘤坏死因子[4]等促炎因子对胰岛素抵抗有一定影响。而部分促炎因子可以诱导调节Hepcidin。例如IL-6可以通过STAT3途径磷酸化，从而激活Hepcidin基因表达[5]；低浓度的Hepcidin也可以刺激IL-6升高。
T2D的发病机制之一是胰岛素抵抗，STAT3及促炎因子与胰岛素抵抗有关，而STAT3、促炎因子都会影响Hepcidin的分泌调控，从而推理出Hepcidin对胰岛素抵抗是有一定影响。
5.Hepcidin与T2D的相关研究
2010年Aso等[6]的研究测定了血清铁蛋白、前体肽（Prohepcidin）水平。实验表明T2D患者血清Prohepcidin水平较低。但是2011年Jiang等[7]的研究结果却表明，T2D患者血清Hepcidin水平较高。由于T2D患者的BMI及血肌酐都高于健康对照组，推测肥胖及肾功能受损也许是造成血Hepcidin升高的原因之一。
上述有关Hepcidin与T2D相关的研究结果是矛盾的，原因可能由于过去没有准确测量Hepcidin浓度的方法，且前体肽的免疫活性较高便于测定。
6.结语
本文简要回顾Hepcidin与T2D的最新的研究进展。Hpcidin除了调控铁代谢，它的浓度还与促炎细胞因子、STAT3、TMPRSS6有关联。而铁代谢、促炎细胞因子、STAT3、TMPRSS6等都与胰岛素抵抗有关，胰岛素抵抗又是T2D的机制之一。可以推出，Hepcidin与T2D是有所关联的。但目前的研究仍无法确定Hepcidin在T2D发病机制中的具体作用。Hepcidin是否是T2D发病的独立危险因素仍不确定。因此，需要更多的实验及临床研究来证实或反驳Hepcidin在T2D的作用。
【参考文献】
[1] Aigner E, Felder TK, Oberkofler H, Hahne P, Auer S, Soyal S, Stadlmayr A, Schwenoha K, Pirich C, Hengster P. Glucose acts as a regulator of serum iron by increasing serum hepcidin concentrations.J Nutr Biochem.2013;24(1):112-117.
[2] 王贺阳,李敏. Hepcidin非铁调控因子研究进展[J].生命科学,2012,24(8):767-774.
[3] 周丽荣,杨砷,郭昆全.铁调素与2型糖尿病[J].国际内分泌代谢杂志,2013,33(4):255-257.
[4] Tilg H, Moschen AR. Inflammatory mechanisms in the regulation of insulin resistance.Mol Med.2008,14(3):222-231.
[5] Fleming RE. Iron and inflammation: cross-talk between pathways regulating hepcidin.J Mol Med (Berl).2008,86(5):491-494.
[6] Aso Y, Takebayashi K, Wakabayashi S, et al. Relation between serum high molecular weight adiponectin and serum ferritin or prohepcidin in patients with type 2 diabetes[J]. diabetes research and clinical practice,2010,90(3):250-255.
[7] Jiang F, Sun ZZ, Tang YT, et al. Hepcidin expression and iron parameters change in Type 2 diabetic patients.Diabetes Res Clin Pract.2011,93(1):43-48.
论文作者:孙雪娇,孙曙光（通讯作者）,李才锐
论文发表刊物:《医药前沿》2016年2月第5期
论文发表时间:2016/5/21
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