（四川省自贡市第一人民医院普外科 四川自贡 643000）
【摘要】目的：观察及评估术中使用雷替曲塞腹腔灌洗对结直肠癌患者的疗效和安全性。方法：将84例大肠癌（T4a～bN0～2M0）患者（术中均冰冻活检证实为T4a～b）随机分为2组，其中实验组42例，对照组42例，实验组关腹前辅以雷替曲塞腹腔灌洗；对照组则关腹前温的灭菌注射用水1000ml冲洗腹腔。比较术后并发症发生率、肠道功能恢复时间以及近期疗效。结果：安全性方面，两组患者术后并发症相当，比较两组差异无统计学意义（P＞0.05），两组患者的术后肠功能恢复时间差异也无统计学意义（P＞0.05）。近期疗效方面，术后6个月实验组有效41例（97.6%），无效1例(2.4%)；对照组有效39例（92.9%），无效3例(7.1%),两组差异无统计学意义（P＞0.05）。术后12个月实验组有效40例(95.2%)，无效2例(4.8%)；对照组有效34例(81.0%)，无效8例(19.0%)，两组差异且有统计学意义（P＜0.05）。结论：对T4期结直肠癌术中辅以雷替曲塞进行腹腔灌注化疗在术后1年表现出较好的疗效和安全性，不增加术后并发症。
【关键词】雷替曲塞；T4结直肠癌；术中灌注化疗；安全性；疗效
【中图分类号】R735 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2017）19-0196-03
Acupuncture for treatment of cervical bone hyperplasia clinical analysis of 58 cases Zhang Hongbin, Li Shuhua, Cao Wanlong.
Zigong City First People's Hospital ,Zigong,Sichuan, 643000,China
【Abstract】 Objective To study the efficacy and safety of Raltitrexed intraoperative intraperitoneal chemotherapy for colorectal cancer. Methods 84 patients(T4a～bN0～2M0 ) with colorectal cancer (who were confirmed as T4a～b by intraoperative frozen biopsy) were divided into 42 cases of experimental group and 42 cases of control group. Raltitrexed intraoperative intraperitoneal chemotherapy were used in patients of experimental group instead of 1000ml warm sterilized water for injection in patients of control group. Then the incidence rate of postoperative complications, recovery time of intestinal function and short term curative effect were compared between two groups. Results The incidence rates of postoperative complications were almost the same between two groups. There was no difference between two groups（P＞0.05）. The postoperative intestinal function recovery time had no difference between two groups（P＞0.05）. After 6 months of operation, the experimental group effective 41 cases （97.6%）, invalid in 1 cases (2.4%); Control group effective 39 cases (92.9%), effective invalid in 3 cases (7.1%). After 12 months of operation, the experimental group effective 40 cases (95.2%), invalid in 2 patients (4.8%); The control group effective 34 cases (81.0%), invalid in 8 cases 19.0%). There was significant statistical difference between the two groups (P < 0.05). Conclusion After 12 months of operation, raltitrexed intraoperative intraperitoneal chemotherapy for T4 colorectal cancer is effective and safe. It does not increase the incidence rate of postoperative complications.
【Key words】Raltitrexed; T4 Colorectal cancer; Intraoperative intraperitoneal chemotherapy; Safety ;Efficacy
大肠癌是一种常见的恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌[1]，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势。目前，手术切除仍是胃肠道肿瘤患者治愈的唯一希望，但是在中国多数患者在诊断时已为进展期，即使行根治性手术也无法达到彻底根治的目的，多数患者在两年左右会出现局部复发[2-4]。结直肠癌的复发转移一般有淋巴转移、血行播散、局部蔓延或种植三条途径。有研究发现，术后微小癌灶的残留和肿瘤细胞脱落入腹膜腔后是导致胃肠道恶性肿瘤种植、复发和转移是最常见的原因[5]。近年来，腹腔灌注化疗（intraperitoneal chemotherapy，IPC）越来越受到国内外学者的重视[6,7]。所谓腹腔灌注化疗，就是将化疗药物在体外按照要求配置完毕后，在规定的时间内将药物次序直接注入腹腔，使药物直接与腹腔内残留的癌细胞作用，进而杀伤癌细胞。研究表明，腹腔内化疗能在腹腔内产生较静脉给药高200～400倍的浓度，而化疗药物通过腹膜吸收回流至门脉、淋巴管到肝脏，产生与门脉给药相当的浓度，有利于减灭腹腔微小转移灶，从而提高疗效。雷替曲塞（Raltitrexed）是一种喹唑啉叶酸盐类似物[8]，为新型水溶性TS特异性选择性抑制剂，属于细胞毒性抗癌药物。2015年1月-2016年5月，笔者观察了术中辅以雷替曲塞腹腔灌洗对T4结直肠癌的近期疗效和安全性取得了不错的效果，现将结果报道如下。
1.资料和方法
1.1 一般资料
选取2015年1月到2016年5月我院收治的T4大肠癌患者84例，随机分为两组。实验组42例，男性27例，女性15例，平均年龄（65.3±10.6）岁；其中，结肠癌30例，直肠癌12例。对照组42例，男性24例，女性18 例，平均年龄（66.9±11.3）岁；其中结肠癌31例，直肠癌11例。患者的年龄、性别、癌症类型及癌症部位等一般资料的组间差异不明显（P＞0.05），具有可比性。
入选标准：①依据大肠癌诊断标准，确诊为大肠癌，术中分期为T4a～bN0～2M0，术中均冰冻活检证实为肿瘤侵及深度为T4a～b；②预计生存期≥3个月；③所有患者均签署知情同意书。
病例排除：①患有严重的心脑血管疾病；②肝肾功能损害者；③随访资料不完整者；
1.2 方法
实验组：关腹前予雷替曲塞＋250ml灭菌注射用水腹腔灌洗。雷替曲塞的推荐使用剂量为3mg/m2，结合84例患者的身高及体重，使用剂量应在4.1～6.0mg，本研究采用低剂量4mg作腹腔灌注。
对照组：关腹前仅用温的灭菌注射用水1000ml冲洗腹腔。
两组术后依据结直肠癌诊疗规范（2015）均行全身辅助化疗6个月（方案为CapeOX)。
1.3 近期疗效评定
术后6个月和12个月行胸部、全腹CT及肠镜检查，判断有无复发及转移病灶。有复发或转移病灶者为无效，无复发及转移病灶者为有效。
1.4 安全性评定
包括术后并发症发生率（包括腹痛、腹胀、腹泻、吻合口瘘、肠梗阻、切口感染、腹腔出血、肠穿孔）和肠功能恢复时间。
2.结果
2.1 两组近期疗效比较
术后6个月实验组有效41例（97.6%），无效1例(2.4%)；对照组有效39例（92.9%），无效3例(7.1%)（加权χ2=1.050,P=0.306）。以上差异无统计学意义（P＞0.05）。术后12个月实验组有效40例(95.2%)，无效2例(4.8%)；对照组有效34例(81.0%)，无效8例(19.0%)（加权χ2=4.086,P=0.043）。以上差异有统计学意义（P＜0.05）。
2.2 两组安全性比较
2.2.1两组术后并发症发生率比较
两组术后均有并发症的发生，常见为腹痛、腹胀及腹泻，一般积极对症治疗后4～6天后好转，吻合口漏、切口感染及腹腔出血发生率均低，肠穿孔及肠梗阻均未发现，两组术后各种并发症发生率的差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组并发症发生情况见表1。
表1 两组并发症发生率比较（例）
以上P均＞0.05，比较无统计学意义。
2.2.2两组肠道功能恢复时间比较
实验组和对照组肠道功能恢复时间分别为（72.1±13.6）h 和（70.5±14.1）h，两组比较无统计学差异（P＞0.05）。
3.讨论
大肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，在美国结肠癌占全部癌死亡原因的第二位，在我国则占全部恶性肿瘤死亡率的第5～6位，近年来有上升趋势。大部分大肠癌患者确诊时已多为进展期，手术前已经有一些肿瘤细胞自原发病灶侵犯到远处组织甚至已经播散进入血液，虽然进行了根治性手术，但并不能完全清除所有的肿瘤细胞。越来越多的外科医师已经认识到了行结直肠癌根治性手术过程中腹腔内可能残留游离的微小病灶，尤其是晚期大肠癌。刘彦龙等曾报道，在晚期大肠癌的患者中，常见的复发和转移部位依次是切除部位、腹膜和肝[9]。国外报道，在结直肠癌术后复发转移中，腹腔复发占58%～68%，肝转移占13%～32；80%的患者死于腹腔复发，而未发现有远处转移迹象。因此，如何防止癌细胞腹腔内转移，减少腹水生成，延长生存期，减轻病痛，提高生存质量，就成为临床医生关心的问题[10]。
肿瘤一旦转移到腹膜腔，即标志着病变已从局部转移到全身，手术不能解决肿瘤的转移和复发问题，而静脉化疗的疗效则非常有限，由于血浆－腹膜屏障的存在，传统的静脉化疗药物很难达到腹腔内[11]。所以，腹腔化疗成了人们提高结直肠癌生存率的又一条路径。所谓腹腔化疗，就是将化疗药物在体外按要求配置完毕后，在规定的时间内将药物直接注入腹腔，使药物直接与腹腔内残留的癌细胞作用，进而杀伤癌细胞[12]。化疗药物直接进入腹腔内，对腹腔内残留的微小肿瘤灶进行直接杀灭，同时也通过腹膜吸收后进门静脉回流入肝脏，经肝脏代谢为无毒或减毒形式后进入体循环，还能通过腹膜后淋巴系统直接入血，故腹腔化疗还能同时杀灭肝脏及淋巴系统转移的微小病灶。腹腔化疗能较长时间保持的腹腔液中的药物高浓度和体循环中低浓度，从而达到较好的杀伤肿瘤细胞的效果，减少腹膜复发和肝转移发生的几率，同时减轻了化疗的不良作用，腹腔化疗提供了一种针对性强更有效的区域性给药途径[13]。
目前腹腔化疗的主要药物以5-fu为主，雷替曲塞用于腹腔化疗报道较少。雷替曲塞是由英国的Royal Marsden医院的癌症研究署与Zeneca药厂共同合作开发的药物。此药在1991年开始陆续进行各种基础药理研究及细胞或动物抗癌试验，取得初步疗效，1992年底开始广泛进行各种癌症的临床疗效试验，发现对转移性大肠癌有显著的疗效，单一药物的缓解率可达26%，同时其药物毒性似又比传统的5-FU低，所以在1993年开始了三个直接与传统疗法作比较的大型随机试验，显示在转移性结直肠癌患者单独使用雷替曲塞的缓解率与目前在临床上的公认最佳组合的合并药物（5-Fu/Leucovorin）治疗不相上下，分别是19%比17%（5-Fu），14%比15%及19%比18%，但是雷替曲塞组患者严重口腔溃疡和发生较少。雷替曲塞作为水溶性胸苷酸合成酶(TS)的特异性抑制剂，能通过还原型叶酸甲氨蝶呤细胞膜载体被细胞主动摄取，在细胞内代谢成多种聚合谷氨酸类化合物，该化合物通过抑制胸苷酸合成酶活性，从而抑制细胞DNA 的合成而发挥更强的抗肿瘤作用，并且该药在细胞内储留，可以长时间（半衰期198h）发挥作用[14]。
在疗效方面，本研究数据显示，术后6个月实验组有效率97.6%；对照组有效率92.9%，P＞0.05。术后12个月实验组有效率95.2%；对照组有效率81.0%，P＜0.05。表明在T4期大肠癌术中辅以雷替曲塞腹腔灌洗化疗疗效在术后6个月无显著差异，但在术后12月时要明显高于对照组。这是因为，T4大肠癌侵及腹膜或邻近器官，术前或术中易脱落入腹腔内种植转移和复发，腹腔化疗能够通过高浓度化疗药物直接作用于腹腔内恶性肿瘤细胞使其失活，同时雷替曲塞较长的半衰期确保了较长时间内腹腔液中有高浓度的治疗药物。
安全性方面，研究结果显示，两组胃肠道功能恢复时间、并发症发生率比较差异均无统计学意义，表明雷替曲塞术中腹腔灌注化疗对患者术后并发症的发生率并无明显影响，说明大肠癌术中腹腔灌注推荐剂量的雷替曲塞安全可靠。
综上所述，雷替曲塞术中腹腔灌注化疗并没有明显增加患者围手术期并发症发生率，且能提高对患者的疗效，值得推广应用。
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论文作者:张红彬,李蜀华,曹万龙
论文发表刊物:《心理医生》2017年19期
论文发表时间:2017/8/22
标签：腹腔论文; 术后论文; 实验组论文; 疗效论文; 两组论文; 患者论文; 药物论文; 《心理医生》2017年19期论文;