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[摘要] 类风湿关节炎（RA）会对关节及其周边组织产生不可逆性损伤，需尽早进行合理有效的治疗。本项研究通过查阅相关文献，综述托法替布与甲氨蝶呤治疗RA的机制，并对比分析托法替布联合甲氨蝶呤治疗难治性RA的临床研究结果，最终得出托法替布联合甲氨蝶呤可进一步提升临床疗效的结论。现就托法替布联合甲氨蝶呤治疗难治性RA的研究进展进行阐述。
[关键词] 类风湿关节炎；难治性；托法替布；甲氨蝶呤
类风湿关节炎（RA）是一种以炎性滑膜炎为主的慢性系统性疾病，典型特征是手足小关节的对称性、侵袭性关节炎症，并可能导致患者出现关节畸形与关节功能丧失。甲氨蝶呤是治疗难治性RA的代表性药物，可以有效抑制炎症反应，控制患者病情。随着医疗水平的不断发展，临床上对于生物制剂等抗风湿药物的研究愈发深入，针对Janus激酶（JAK）-转录激活因子（STAT）等信号通路的药物也不断投入应用。托法替布是一种小分子JAK抑制剂，能有效作用于JAK-STAT信号通路，减少下游炎性细胞因子的合成。本项研究就托法替布联合甲氨蝶呤治疗难治性RA的研究进展作如下综述。
1 甲氨蝶呤治疗RA的机制
核因子-Kβ受体活化因子配体（RANKL）是刺激破骨细胞生成的主要细胞因子，能通过与RANK受体特异性结合，诱导破骨细胞前体单核细胞分化为多核破骨细胞，直接形成骨破坏。肿瘤坏死因子（TNF）的过度生成可导致滑膜炎症与骨破坏。TNF-α可诱导骨髓间质细胞RANKL与巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）的表达，促进破骨细胞生成与基质金属蛋白酶（MMPs）活化，抑制滑膜成纤维细胞的TIMPs生成，加剧骨侵蚀，并能提升黏附分子水平，导致关节内中性粒细胞增多。TNF的过度生成还会引起白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子的过度表达。滑膜中的IL-6可通过与IL-6受体结合，使中性粒细胞增多，诱导骨破坏，同时提高血管内皮生长因子（VEGF）水平，促进炎症发生。甲氨蝶呤则可以有效减少IL-6、M-CSF等生成，进而预防骨破坏。
除破骨细胞引起骨破坏以外，破骨细胞前体细胞也可以通过黏附在骨表面，引起滑膜内衬细胞缩回与骨表面暴露，而这种黏附作用与细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）息息相关。IL-4、干扰素γ与TNF等是VCAM-1的主要刺激物，并能诱导ICAM-1的表达，提高内皮细胞通透性，进而引发滑膜炎症与骨破坏。甲氨蝶呤能通过抑制细胞嘌呤、嘧啶核苷酸的生成与T细胞的诱导作用，降低IL-4、干扰素γ水平，进而减轻炎症与骨破坏。
2 托法替布治疗RA的机制
JAK能够介导自身免疫性疾病的免疫细胞活化与炎性因子生成。JAK主要分为JAK1、JAK2与JAK3，其中JAK1与JAK2能调节神经系统发育与机体的造血功能，JAK3则会参与机体免疫应答。若细胞因子与靶细胞受体结合，则会使JAK磷酸化，进而导致STAT同样磷酸化，最终激活JAK-STAT信号通路。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆此通路在RA的发病与发展过程中有重要作用。托法替布则可以抑制JAK1与JAK3，JAK1主要与IL-6、IL-10、IL-13等细胞因子结合，JAK3主要与IL-2、IL-4、IL-7等细胞因子结合，进而活化T细胞，抑制二者可以有效减少促炎因子的生成，进而阻碍滑膜成纤维细胞合成IL-6与CD14+单核细胞合成IL-8，并妨碍NF-κB信号通路的激活，最终减少T细胞及其他炎症细胞，减轻滑膜炎症与关节损伤[1]。抑制JAK可能会降低淋巴细胞水平，提升患者出现感染或肿瘤的风险，临床应用托法替布应注意用药的安全性。
3 托法替布联合甲氨蝶呤治疗难治性RA的研究
张春燕[2]等与李嘉琪[3]等学者在临床实验中采用5mg、10mg的托法替布进行治疗，患者均未出现严重的不良反应，说明托法替布的安全性较高。杨玉慧[4]等通过总结2例Ⅱ期临床试验报告的结果指出，托法替布联合甲氨蝶呤可以有效提高ACR20反应率。高乐女[5]等学者在临床研究中采用托法替布联合甲氨蝶呤治疗21例中重度RA患者，结果发现治疗3个月后患者的关节疾病活动评分（DAS28）、红细胞沉降率（ESR）与C反应蛋白（CRP）水平明显降低，关节肿胀与压痛症状显著改善，且血常规与肝肾功能的检查结果正常，这表明托法替布联合甲氨蝶呤治疗RA的临床效果显著，且安全性较高。刘雅[6]等学者通过分析近20多年来托法替布治疗RA的8例随机对照试验（在采用甲氨蝶呤治疗的基础上分别加用安慰剂与托法替布），得出托法替布治疗RA的临床效果优于安慰剂且安全性较高的结论，这也可以证明托法替布联合甲氨蝶呤在治疗RA中的应用价值较高。
5 小结与展望
RA是横跨多种疾病亚群的一种复杂临床综合征。甲氨蝶呤可通过抑制炎性因子等细胞因子，减轻RA患者的滑膜炎症与骨破坏，托法替布则可以通过抑制JAK-STAT信号通路，减轻滑膜炎症与关节损伤。虽然二者最终均可以减少炎症因子，减轻炎症与骨破坏，但二者作用机制与二者影响的细胞因子种类存在较大差异，因此可以推测，二者可以产生相辅相成的效果，提高治疗效益。托法替布联合甲氨蝶呤可能会取代单一用药，成为将来治疗难治性RA的主流方式。
参考文献
[1]李玲，李作孝.托法替尼的免疫调节作用及临床应用[J].医药导报，2018，37(8):33-36.
[2]张春燕，范小冬，秦元，等.JAK抑制剂托法替布治疗类风湿性关节炎效果的Meta分析[J].第三军医大学学报，2018，40(6):543-550.
[3]李嘉琪，葛卫红，朱怀军，等.托法替尼对类风湿关节炎患者肝酶改变的系统评价[J].中华风湿病学杂志，2017，21(6):392-397，后插2页.
[4]杨玉慧，许秀丽，张波.治疗类风湿性关节炎新药托法替布[J].临床药物治疗杂志，2018，16(12):53-56.
[5]高乐女，钟兵，陈雪猛，等.托法替布治疗中重度类风湿关节炎的疗效及安全性分析[J].临床合理用药杂志，2019，12(13):29-31.
[6]刘雅，周科成，陈彦州，等.托法替尼治疗类风湿关节炎临床疗效的荟萃分析[J].中华风湿病学杂志，2015，19(10):674-677.
论文作者:滑田雅治,张宇,褚桂香,
论文发表刊物:《医师在线》2019年7月14期
论文发表时间:2019/11/5
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