吴文锋
贺州市昭平县人民医院 广西昭平 546800
【摘 要】结核病属于致死性传染病，经过长期化疗会使原本的结核杆菌具有耐药性，这给临床治疗提升了难度。近几年，由于免疫治疗的出现，提高了结核病的治疗效果，使结核病的免疫治疗无论是在实际操作上还是在理论上形成了完整的系统，对结核病的治疗起到极大的促进作用。本文将近年来国内外对结核病的治疗及研究现状进展进行了综述，旨在为今后的临床工作提供参考依据。
【关键词】结核病；免疫疗法；结核/治疗；综述
根据流行病调查研究显示，虽然感染结核分枝杆菌的人数非常多，但是只有少数感染者最终被诊断为活动性结核病。机体免疫系统是一种动态平衡系统，在结核病的发展和发病中起到了关键性作用[1]。抗核免疫主要依靠细胞免疫，CD8+T细胞、CDI限制性T细胞和CD4+等都参加了抗核免疫，其中起着关键性作用的细胞是CD4+T细胞，其次是CD8+T细胞。通过提高抗核免疫功能有可能应用于结核病的治疗。因此，本文结合了国内外专家对结核病免疫治疗进行不断的研究，将其近年来的进展进行了综述，现整理如下。
1.细胞因子治疗
1.1IFN-γ
由CD4+、CD8+、激活的巨噬细胞、NK细胞等分泌的细胞因子是IFN-γ，它对结核病免疫起着非常重要的作用。IFN-γ能够激活机体中的巨噬细胞，由IFN-γ产生的NO等可以将巨噬细胞内的结核分枝杆菌杀死。许多研究者为此通过实验证明，采用病毒载体重组 IFN-γ，对感染结核病的小鼠使用，经过重组IFN-γ治疗6个月后，发现小鼠体内的结核分枝杆菌明显减少，肺组织的病变情况越来越轻，IFN-γ显著增加；而且重组IFN-γ与常规化疗相结合可以极大的缩短治疗时间[2]。1997年一些学者对常规化疗治疗失败的5例结核病人采用IFN-γ治疗，一周3次，每次500μg，进行雾化吸入，一个月后5例病人中有4例病人痰菌转阴，病情转好，但是停用IFN-γ使用以后，痰菌再次转阳。接着其他一些研究者对结核病人采用小规模IFN-γ治疗进行研究，包括雾化吸入、皮下注射等，由于没有合适的对照等一系列问题，造成疗效结果不一样[3]。紧接着另外一些研究者对89例结核病人进行研究，并分为雾化吸入IFN-γ治疗组、皮下注射组和单一化疗组，将IFN-γ治疗和化疗结核治疗与单一采用化疗治疗相比较[4]。IFN-γ治疗采用雾化吸入或者是皮下注射的治疗方式，一周3次，每次200mg，治疗时间4个月。结果雾化吸入IFN-γ治疗组4周后痰菌转阴明显高于单一化疗组，同时高于皮下注射组。雾化吸入IFN-γ治疗组和皮下注射组的CD4+T细胞免疫应答增强，发热、出汗等不良情况有所好转[5]。由于IFN-γ耐受性较好，能进行人体实验，可以在给药途径等方面进行不断地探索，扩大结核病人样本数，进而确定治疗结核病的效果。
1.2TNF-α
TNF-α是由T细胞和巨噬细胞等产生的细胞因子，在免疫病理以及抗核免疫方面起着十分重要的作用。根据研究小鼠感染模型显示，结核肉芽肿的维持和形成是离不开TNF-α。Infliximab是抗TNF-α的一种抗体，长期使用Infliximab会使结核病的发病率增加，从而证明TNF-α对抗和免疫起着重要的作用。CD8+T细胞当中的效应记忆T细胞TEMHA可产生颗粒溶素，它能杀死巨噬细胞中的结核分枝杆菌，对机体免疫系统起着重要作用[6]。抗TNF-α抗体降低了病人CD8+TEMRA数量，使淋巴细胞的颗粒溶素降低，表明T细胞的毒性功能受损。TEMRA细胞表达是TNF-α，与TNF-α抗体结合，是导致TEMRA数量下降的主要原因[7]。有关TNF-α的治疗效果，由于对研究病人数量少，需要通过不断地研究来确切疗效。
1.3IL-4
IL-4是Th2细胞因子其中之一，它对Th1免疫系统产生抑制作用。IL-4杀死结核分枝杆菌后，使肺内细菌数量低于正常细菌数量的100倍；通过动物模型研究表明，抗IL-4治疗降低了动物肺内的细菌数量[8]。因此，IL-4有可能被应用于结核病的治疗中。
2.辅助治疗
母牛分枝杆菌具有非致病性、快速生长的特点，能够诱导Th1细胞免疫的作用。国内外许多研究表明，母牛分枝杆菌可以促进痰菌阴转，对辅助结核免疫治疗是非常的有效[9]。一些研究者选取203例结核病患者作为研究对象，采用母牛分枝杆菌进行辅助治疗，结果发现母牛分枝杆菌能促进患者病灶吸收，改善患者的临床症状。姜晓黎等研究者将常规化疗与母牛分枝杆菌相结合，探讨该方法对结核病人的治疗效果，选取22例结核病患者作为研究对象，并分为观察组和对照组两组，观察组12例患者，对照组10例患者；观察组除了常规化疗外，还分别在1、30、60d注射母牛分枝杆菌，而对照组患者给予安慰剂[10]。相比对照组，观察组Th1免疫反应明显增强，Th2免疫反应降低；且观察组在痰菌转阴、临床症状、病灶吸收等方面明显高于对照组，而且一年后患者的并发症发生率几乎为零。杜德兵等研究者选取结核分枝杆菌感染的小鼠作为研究对象，给小鼠注射母牛分枝杆菌，结果发现小鼠体内的CD4+IF-γ+T细胞增多，CD4+IL-4+T细胞减少，小鼠肺内细菌数量明显减少[11]。钟剑等研究者通过对母牛分枝杆菌的细胞成分进行分析，结果发现细胞壁骨架是造成IF-γ产生细菌的主要原因，在母牛分枝杆菌治疗过程中发挥着重要作用。杨金侠等研究者对治疗小鼠结核病的效果进行研究，给小鼠口服0.1μg的母牛分枝杆菌，结果发现小鼠体内的荷菌量减少，Th1免疫应答有了显著提高，IL-4和Foxp3的表达被抑制。
3.治疗性疫苗
DNA疫苗能否作为治疗结核病的疫苗，国内外研究者做了大量的研究。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆经过研究发现，表达Ag85B、HsP65等抗原的DNA疫苗，在感染动物实验中起到了免疫治疗效果[12]。孔鹏等研究者选取感染的小鼠作为研究对象，采用表达的Ag85B和MPT-83等抗原的DNA疫苗治疗小鼠，结果发现小鼠体内抗原IFN-γ有了显著性提高，小鼠肺内的分枝杆菌数量减少。通过混合的DNA疫苗治疗分枝杆菌结核病，可以使肺内荷菌量减少，使肺部的病理得到改善[13]。Priyamvada S Rane等研究者采用日本脂质体和血凝病毒囊膜作为载体与IL-12相结合的DNA疫苗，治疗小鼠的结核病[14]。结果发现，CD8T细胞和CD4T细胞免疫反应有了显著性提高，而且小鼠体内的荷菌量减少，使感染小鼠的死亡率降低，该治疗法对感染的短尾猴起着治疗作用[15]。基因表达的研究显示，hsp65抗原DNA疫苗提高Th1免疫反应应答，使生成的Th2细胞因子被抑制，并且改变一些基因的表达，机体免疫反应得到调节[16]。研究表明，某些动物自身具有免疫反应，对动物使用DNA疫苗，使结核病的病情增加[17]。研究者应该予以重视，不同个体其治疗方法不尽相同[15]。
4.抑制T细胞免疫治疗
调节性T细胞主要表达CD4、CD25和Foxp3细胞因子，其中Foxp3是主要的特性分子，它是Treg细胞鉴定的依据。Treg具有抑制免疫的特点，主要是在抑制细胞因子分泌和抑制抗体产生等方面发挥着重要作用，这样可以防止免疫反应的发生[18]。Treg在结核病人体内数量不断增加，这对于结核病人的免疫耐受和免疫抑制起着十分重要的作用。肉芽肿病理研究显示，Treg和Fosp3+数量不断增加，然而CD8+T细胞数量下降[19]。抑制Treg在今后的研究中有可能应用于免疫治疗。
5.展望
机体免疫系统是一种动态平衡系统，结核病的发生、感染及发展与机体免疫系统息息相关，保护性免疫最主要的免疫是细胞免疫，由于细胞的相互作用，多种细胞因子的参与，直接影响细胞免疫应答[20]。虽然从分子水平和细胞两方面对结核病的研究治疗已取得进展，但由于对细胞因子功能不确定以及在结核病中的作用尚不明确，所以还需要进一步研究。目前，治疗结核病主要是以免疫治疗为辅，化疗为主的治疗方法。随着生物科学技术的不断发展，基因组学与蛋白组学不断深入研究，细胞因子在结核免疫中的作用越来越重要，而且随着免疫应答疫苗的出现，这对治疗结核病带来了新的希望。
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论文作者:吴文锋
论文发表刊物:《航空军医》2015年第2期供稿
论文发表时间:2015/9/22
标签：结核病论文; 免疫论文; 分枝论文; 结核论文; 杆菌论文; 小鼠论文; 细胞论文; 《航空军医》2015年第2期供稿论文;