摘要 目的：观察恩度联合顺铂胸腔热灌注治疗恶性胸腔积液与单纯顺铂胸腔热灌注治疗恶性胸腔积液后积液量及CEA水平的变化。方法：80例恶性胸腔积液患者随机分为观察组（40例）和对照组（40例）。观察组采用恩度45mg+顺铂30-40mg/m2胸腔热灌注，对照组单纯顺铂30-40mg/m2胸腔热灌注。比较两组患者治疗前后胸水量及癌胚抗原（CEA）变化。结果：治疗后有效率：试验组完全缓解19例，部分缓解13例，稳定4例，进展4例，对照组完全缓解14例，部分缓解9例，稳定12例，进展5例，χ2=4.71，对应的P=0.02＜0.05，差异有统计学意义。胸水CEA浓度治疗后观察组较对照组明显降低P=0.02<0.05，两组不良反应比较无统计学意义。结论：恶性胸腔积液行恩度联合顺铂热灌注安全可行,与单纯顺铂胸腔热灌注相比胸水控制率较高。
关键词：恩度；顺铂；恶性胸腔积液；胸腔热灌注；
Clinical efficiency analysis of pleural hyperthermic perfusion chemotherapy with Endostar and cisplatin for treatment of Malignant Pleural Effusion
ZHAO Zhen-yu, SUN Jian-hai
Dept. of Oncology ,Hubei Provincial Zhongshan Hospital ,Wuhan 430033 ,Hubei Province ,China
[Abstract]Objective: Compare Endostar combined with Cisplatin intrapleural hyperthermic perfusion and simple Cisplatin intrapleural hyperthermic perfusion treatment of malignant pleural effusion (MPE) recent clinical efficacy.Methods: Choose 80 patients of malignant pleural metastasis consolidation,, divide into test group and control group, each group contains 40 patients, all patients treated by cisplatin 30-40mg/m2 pleural hyperthermic perfusion,test group givev endostar 45mg perfusion plus,compared the recent clinical efficiency and concentration of CEA .Results:The response rate of all the patients were evaluated . There were 19complete remission(CR) ,13 partial remission(PR),4 stable disease(SD) and 4 progressive disease (PD) in the test group,14 CR ,9 PR,12 SDand 5 PD in the control group,χ2=4.71，P=0.02＜0.05，the difference of these two groups in recent clinical efficacy is statistically significant. Furthemore,the concentration of CEA in tne test group dramaticalli decreased comparing with control group. Conclusion: Endostar combined with cisplatin intrapleural hyperthermic perfusion in the treatment of Malignant Pleural Effusion is effective,safe and well-tolerable.
[Keywords]：Endostar; Cisplatin; malignant pleural effusion; intrapleural hyperthermic perfusion.
恶性胸腔积液(Malignant pleural effusion,MPE)是晚期恶性肿瘤常见并发症，清除积液缓解症状，提高生存质量，延长生存时间，是治疗的重要目标，若不及时治疗，平均生存期仅3.3个月[1]。随着肿瘤抗血管生成治疗研究的深入，其已渐用于MPE的治疗，国内多个临床研究显示[2-6]恩度单药或联用顺铂胸腔灌注治疗MPE显示良好效果。本文意在观察抗血管生成、细胞毒、热灌注三者结合治疗MPE的有效效性。
2008年5月至2015年12月，对我院的80例MPE患者，采取恩度联合顺铂胸腔热灌注、及单纯顺铂胸腔热灌注，观察治疗后积液量及CEA水平的变化，以观察治疗效果。
1 资料与方法
1.1 临床资料 2008年5月至2015年12月住院的80例经细胞病理学确诊的MPE患者，原发疾病有非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、胸膜间皮瘤等，按住院号奇偶随机的临床试验原则，分为观察组和对照组各40例，观察组男性与女性分别为25例、15例，年龄35-73岁，平均年龄54岁；对照组男性与女性分别为22例、17例，年龄32-71岁，中位年龄51.5岁。入选标准：年龄大于18岁、小于75岁；卡氏评分≥60分；预期寿命≥3个月，无严重脏器功能障碍。排除标准：①恶病质。②有广泛的远处转移。③伴有发热，体温 >38 ℃。④急性感染。⑤出凝血功能障碍。⑥重度心肺功能障碍。两组患者在性别、年龄、原发疾病、积液量、KPS评分等一般情况方面进行比较，差异无统计学意义（p>0.05）。
1.2 治疗方法
(1)胸腔热灌注：B超定位下行胸腔穿刺分别置2根引流管，充分引流胸水，热疗机由吉林省迈达医疗器械公司生产。HL-2000A 热化疗灌注机，循环0.9 %氯化钠溶液设定为1000 mL，设定加热泵出口温度为42±0.5℃，行胸腔穿刺充分引流胸水后行2根导管中1根为入体管，1根为出体管，将0.9%氯化钠溶液温度加热至设定温度后输入体内循环，每次循环时间60 min。
(2)观察组循环热疗完成后向胸腔内注入恩度45mg+顺铂30-40mg/m2 ；对照组循环热疗完成后向胸腔内注入单纯顺铂30 -40mg/m2。两组治疗前后分别留取标本检测CEA浓度。
(3)治疗周期为7-10d，连续治疗4次，治疗过程中每隔15min变换体位，密切监察患者生命体征。
(4) 治疗过程监测：两组患者发生的不良反应主要包括血细胞下降、消化道反应及乏力等。
1.3 疗效评价 按WHO疗效标准进行近期疗效评价：完全缓解（CR），胸水积液完全消失且持续4周以上；部分缓解（PR），胸水显著减少一半以上并维持4周以上；稳定（SD），胸水减少不足一半或增加不超过1/4；进展（PD），胸水明显增加并超过1/4以上。CR+PR者为有效。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆治疗前后胸水CEA变化比较：胸水CEA下降为有效；稳定及升高为无效。
1.4 统计学分析 使用SPSS18.0软件进行分析。定量资料用 ±S表示，定性资料用率或构成比描述。统计推断的主要方法为χ2检验、t检验。
2.结果
2.1 治疗完成后复查彩超，观察组完全缓解19例，部分缓解13例，稳定4例，进展4例，有效率80%；对照组完全缓解14例，部分缓解9例，稳定12例，进展5例，有效率57.5%，两组疗效比较有统计学意义，χ2=4.71，P=0.02<0.05。两组治疗后有效的患者胸闷气短、呼吸困难等症状明显改善，无效的患者症状多有反复，积液并趋向于形成包裹性积液。
两组治疗前后分别留取标本检测CEA浓度，治疗后观察组CEA浓度下降35例，有效率87.5%，对照组下降27例，有效率67.5%，两组浓度下降比较差异有统计学意义，χ2 =4.59，P=0.02<0.05。
2.2 不良反应 两组均未发生治疗相关性死亡。不良反应主要包括血细胞下降、消化道反应等，主要为I-II度。白细胞下降Ⅰ-Ⅱ度观察组23例，对照组21例；Ⅲ-Ⅳ度观察组4例，对照组3例；血小板下降Ⅰ-Ⅱ度观察组8例，对照组9例；Ⅲ-Ⅳ度观察组3例，对照组3例；差异无统计学意义（P>0.05）。其中部分患者一过性发热，体温均低于39C°，解热治疗后缓解，主要考虑为治疗后肿瘤坏死致肿瘤性发热等非感染性因素。
3.讨论
MPE是晚期恶性肿瘤的常见并发症,一旦确诊生存期约为 3~12个月，平均4月。单纯胸腔穿刺引流胸水会很快再生，反复抽液会造成患者营养状况恶化，加快胸水生成，造成恶性循环。
胸腔热灌注治疗作为热疗的范畴，其机制在于直接杀伤并诱导伤肿瘤细胞凋亡、增强机体免疫功能、物理冲涮、增强铂类药物的抗肿瘤作用，协同杀灭肿瘤细胞，提高胸水控制率。行胸腔热灌注治疗时安全第一，治疗前详尽准确评估患者状况，治疗中监测各生命体征变化。
恶性浆膜腔积液的形成与血管内皮生长因子(VEGF)有密切联系，通过抑制VEGF治疗恶性浆膜腔积液已有理论基础和实验依据，Verheul等[7]的研究发现VEGF在恶性胸腹腔积液中的表达明显为高；Tamsma等[8]研究发现淋巴液吸收减少和腹腔内液体产生的增多是恶性积液形成的主要原因，因为肿瘤新生血管生成导致总的毛细血管内膜面积增加，且新生血管的通透性增高，该过程中VEGF介导占重要作用；另有研究表明，肿瘤浸润或转移至胸膜后，恶性肿瘤细胞通过分泌VEGF及多种免疫调节剂，可诱导肿瘤新生血管的形成、增加毛细血管网的渗透面积、增加毛细血管通透性，促进MPE的生成[9；国内研究[10] 通过建立小鼠腹腔积液瘤模型，发现恩度腹腔灌注可显著减少腹腔积液中肿瘤细胞数、降低腹腔积液量和腹膜渗透性、减少小鼠腹腔脏器的种植转移并延长小鼠生存期；这些研究就为MPE的抗血管生成治疗提供理论基础。国内康艳霞等[11报道，采用恩度胸腔给药治疗恶性胸水，总有效率达70%左右，胸闷、气喘等症状明显改善，且无严重不良反应。目前临床上常用恩度联合化疗药物腔内给药，治疗的客观有效率为45%-80%，常见的不良反应为化疗药物相关毒性反应，未发现由恩度引起的不良反应[12]。
癌胚抗原CEA作为诊断MPE的重要指标，在提示治疗后临床效果的判定亦有一定的指导性，本研究显示对于临床有效扥患者，其胸水CEA浓度亦有下降，但相关性需进一步加强研究。
因此，通过抗血管生成、细胞毒药物、胸腔热灌注三种治疗方式联合治疗MPE能够进一步提高积液的控制率，改善患者症状，提高生活质量，同时亦未见明显毒副反应，是MPE治疗安全有效的综合治疗手段。我们的临床资料亦进一步佐证其临床疗效。因此，恶性胸水患者，如无明确禁忌症，行恩度联合顺铂胸腔热灌注治疗安全有效，比单纯顺铂胸腔热灌注治疗疗效好，且不增加副反应及毒性。MPE的治疗从单纯胸腔引流局部注药到现在的多种综合治疗，有效率及生活质量得到提高，而毒副反应得到减轻。且联合用药明显优于单一用药，但目前不论是国内还是国外绝大多数的的临床研究只限于小样本的随机对照研究及回顾性分析，尚无相关的治疗规范。这些都有赖于将来更多的多中心大规模的临床实验研究证实。
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论文作者:赵振宇,孙建海 通讯作者
论文发表刊物:《医师在线》2016年7月第14期
论文发表时间:2016/9/21
标签：胸腔论文; 积液论文; 患者论文; 对照组论文; 肿瘤论文; 两组论文; 疗效论文; 《医师在线》2016年7月第14期论文;