【摘要】真菌性角膜炎是一种常见的严重感染性角膜病，近年来其发病率逐年升高，成为了我国角膜盲的首要病因。为了提早干预该疾病的发生，降低其发病率，增加有效治疗手段和提高治疗效果，眼科医师应深入研究其发病机制。本文将对真菌性角膜炎发病机制进行概述。
【关键词】真菌性角膜炎；发病机制; 综述
【中图分类号】R772.2 1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）16-0009-03
A review of the pathogenesis of fungal keratitis
Guo Yunan,Lu Jing (corresponding author)
Aier Eye Hospital of Chengdu Eastern,Chengdu ,Sichuan,610000 China
【Abstract】Fungal keratitis is a common severe infectious keratopathy.In recent years,it’s incidence has increased year by year,and it has become the primary cause of corneal blindness in China.In order to interfere the disease as early as possible,reduce it’s incidence,increase effective treatment Methods To improve the treatment effect,ophthalmologists should study the pathogenesis of this disease deeply.This article will review the mechanism in the pathogenesis of fungal keratitis.
【Key words】Fungal keratitis;Pathogenesis; Summarize
真菌性角膜炎(Fungal keratitis，FK)是由致病真菌引起、致盲性极高的感染性角膜病，在发展中国家尤其如此[1]。我国是农业大国，植物性外伤是FK的主要致病因素，其中最常见的病原菌为镰刀菌属和曲霉菌属[2]。近年我国FK有逐年上升的趋势，并已成为我国角膜盲的首要病因[3]。由于临床上抗真菌药物种类有限，为了更有效地防治FK，我们应深入研究其发病机制，以期提高临床诊疗水平。本文将对FK发病机制进行综述，以加强眼科医师对FK发病机制的认识。不同真菌的致病机制及生物学特性不同，但当真菌毒力因素和宿主防御因素间相互作用的动态平衡被打破时，则会导致疾病的发生。
1.易感因素
1.抗生素的使用
临床工作中往往会经验性地使用广谱抗生素治疗，从而增加了真菌的检出率，并明显延迟了角膜病灶的愈合。滥用抗生素会造成菌群失调，同时由于机体防御功能低下，极易引起真菌继发感染。
1.2 糖皮质激素的应用
有学者研究表明，眼部糖皮质激素的滥用与真菌感染密切相关。可能是由于糖皮质激素的使用造成局部免疫功能减弱，也有可能是糖皮质激素的使用增强了病原菌的侵袭因素所致。
1.3 接触镜的佩戴及眼外伤
长期佩戴角膜接触镜，造成局部物理屏障损伤及眼表微环境破坏，局部衰变加速因子减少，补体反应增强，从而引起眼部炎症损伤性反应。特别是受到植物性眼外伤时，角膜浅层物理损伤，导致基底膜暴露，促使真菌更易与基底膜上的ECM黏附。
2.真菌侵袭力因素
2.1 黏附力
致病真菌黏附于受伤后暴露的角膜上皮基底膜、胶原等成分是FK发生的首要条件。有学者对兔FK模型研究发现[4]，感染早期即存在真菌孢子与角膜上皮基底膜的黏附现象，随时间延长，黏附胞子数量增多，角膜上皮基底膜被破坏，临床出现感染征象，两者之间有明显相关性。然而，目前尚未见FK中真菌黏附素方面的具体研究报道。至于真菌能够产生何种黏附素及其在 FK发病中的地位，如何遏制它等问题尚需进一步研究。
2.2 直接侵袭力
致病真菌粘附于角膜上皮基底膜后，可在不依赖毒素和水解酶等的作用下，直接侵入角膜组织。真菌孢子和菌丝的生长、延伸可直接造成角膜基质胶原纤维排列紊乱，加重角膜混浊。有学者[5]发现部分镰刀菌引起的FK，可侵入前房在瞳孔区形成晶状体-虹膜-真菌复合网状团块，局部给予那他霉素治疗后，该团块仍持续进展，最终造成需实施穿透性角膜移植手术治疗的后果。目前，关于何种因素导致这种情况，其如何使 FK的病程复杂化及是否这种并发症仅与镰刀菌感染有关等均尚不明确。
2.3 酶类
致病真菌分泌的特异性酶类在FK发病过程中具有重要地位。真菌在感染宿主的过程中，分泌的磷脂酶可分解细胞膜的磷脂，利于菌丝穿透宿主细胞壁，与此同时，磷脂酶降解产物可激发宿主炎性反应[6]。曽庆延等学者[7]对真菌性兔角膜炎模型研究发现，各菌种感染的角膜组织均有 MMP-9和MMP-2表达，MMP-9表达量与临床感染严重程度和真菌孢子黏附数量呈正相关，认为其可能主要来源于炎性细胞特别是溃疡周围的炎性细胞。因此，治疗FK同时联合运用MMP抑制剂能有效的抑制角膜基质溶解。但是，由于局限于动物实验研究，迄今为止尚无确切证据来阐明真菌蛋白酶在FK发病中的作用。
2.4 毒素
真菌释放的各种毒素都可能导致角膜的损伤，且真菌毒素的产生与真菌所处环境、真菌和宿主之间的相互调控均有关系。Naiker和Odhav等[8]对29例镰刀菌性角膜炎患者中分离出的镰刀菌属产生毒素的能力和毒素作用进行了研究，结果发现分离出的镰刀菌中76%可产生念珠菌毒素、镰孢菌酸或烟曲霉毒素B，并且这些毒素的浓度与细胞死亡情况呈正相关。但是上述研究均为体外实验，FK患者究竟会分泌何种毒素及其在FK发病过程中起何种作用仍有待进一步考证。
2.5形态改变
部分真菌可通过形态发生学和表型改变以适应不同微环境的生活和在感染宿主中存活[9]。镰刀菌及曲霉菌感染角膜组织中通过电镜检查可见到菌丝套菌丝和菌丝壁增厚现象，这种形态改变增强了菌体的自我保护能力，抵抗中性粒细胞等炎性细胞吞噬消化作用的能力增强，特别易发生在应用了糖皮质激素削弱了防御机制的角膜中，这种现象增强了真菌在宿主体内的生存能力[10]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆此外，真菌的表型转换、二态性也与真菌的侵袭力和毒力有关，但仍缺乏严格的实验研究阐明角膜致病真菌发病过程中的形态学改变，并且其对感染过程和治疗方式的影响及如何阻止其发生等。
3.宿主防御因素
3.1解剖屏障和非特异性防御机制
眼表长期暴露于各种应急状态，其特殊的解剖屏障及多种防御机制有效地保护了眼表的完整性和维持角膜组织的透明状态。正常结膜囊内存在白色念珠菌、曲霉菌等多种共生菌，正常情况下不会致病，但当眼表结构或功能异常时，则会引起FK的发生，常见的危险因素包括眼外伤尤其是植物性外伤、睑内或外翻、单纯疱疹病毒性角膜炎以及角膜接触镜损伤等。此外，眼部分泌的某些化学性杀菌物质和细菌裂解物质，如溶菌酶和乳铁蛋白，局部IgA抗体等均在维持眼表正常微环境中起着重要作用。
3.2免疫因素
角膜的免疫防御能力主要包括调节角膜中B和T淋巴细胞活性的郎格罕细胞（dendritic cells，DC）和主要位于角膜基质中的免疫球蛋白。有研究者[11]通过对167例FK标本研究发现：在FK初期，多形核中性粒细胞通过吞噬真菌菌丝和产生自由基以阻止真菌感染，是宿主抵抗真菌早期阶段主要免疫细胞。有研究发现部分FK患者对抗真菌治疗反应良好，但病程中部分突然出现病情恶化（排除了其他继发感染），推测这种现象可能是死亡的真菌菌丝诱发的超敏反应所致[12]。长期以来对角膜真菌感染后是否应用皮质激素一直是人们关注和争论的问题。Schreiber等[13]证明糖皮质激素降低了眼部免疫机制，导致人类对FK易感。他们发现白色念珠菌性兔角膜炎病程前三天运用强的松治疗会导致感染加重，但采用氟康唑治疗9天后加用糖皮质激素治疗，在角膜混浊程度和新生血管生成方面有明显减轻。但上述研究仅为动物实验，尚缺乏临床试验数据支持，对于FK患者，多数研究[3]仍主张慎用甚至禁用皮质类固醇激素治疗。
3.3Toll受体（Toll-like receptor，TLR）的作用
TLR是一类广泛存在于哺乳动物细胞内的生物模式识别受体，通过下游信号转导通路激活不同的信号转导链，引发一系列炎症介质的释放，诱导炎性反应和启动天然免疫；同时作为预警信号，向抗原递呈细胞发出警报，从而启动后天免疫系统[14]。有学者发现，曲霉菌感染的角膜上皮组织，蛋白水平的TLR2和TLR4受体有明显表达，表明TLR和FK的发生有一定的关系。由此我们推测眼表上皮细胞相关黏膜免疫系统可能抑制了TLR介导的天然免疫反应，从而阻止了TLR介导的对正常眼表菌群的炎症反应，而当外界致病因素增强时，TLR则介导炎症反应的发生。然而，在FK方面有关TLR的具体作用机制方面的报道仍比较缺乏，尚需更多的深入研究。
4.展望
综上所述，FK的发生是真菌致病因素和宿主防御因素共同作用的结果。真菌粘附于角膜后，释放毒素、酶类等介导适应性免疫反应及炎症反应，产生各种细胞因子趋化炎症细胞至角膜感染的发生。在FK发病机制中，致病真菌和宿主细胞产生趋化因子和细胞因子诱发炎性反应是其发病机制中的核心环节，而TLR介导的先天和后天性免疫反应则可能是宿主抵抗致病真菌的关键防御机制，两者相辅相成，共同影响FK患者的病情转归及预后。深入研宄FK发病机理，探索真菌各种毒力因子作用机制、各种免疫炎症反应与FK病程的关系，以期为临床诊断、治疗工作带来新的思路，寻求有效的新型治疗靶点。
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论文作者:郭玉楠,鲁静（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2019年16期
论文发表时间:2019/7/22
标签：真菌论文; 角膜论文; 宿主论文; 角膜炎论文; 机制论文; 毒素论文; 菌丝论文; 《医药前沿》2019年16期论文;