（1.上海中医药大学附属岳阳医院吴泾分院，上海 200241；2.上海医药工业研究院，上海 200437）
基金项目：上海市闵行区卫计委科研课题 (No 2015MW18)
作者简介：郭树鹏（1988-），男，河北人，硕士，初级中药师，研究方向：中药药理学，E-mail：gsp88@foxmail.com；
通讯作者：余增洋（1988-），男，河南人，硕士，助理研究员，研究方向：中药药理学，E-mail：330246941@qq.com
摘要：溃疡性结肠炎是一种慢性、非特异性，常发于结肠粘膜及粘膜下层的炎症性疾病，通常临床表现出结肠炎症为特征，发病机制尚未有确切的报道，可能与黏膜免疫反应的调节异常与肠道菌群还有遗传和环境因素有关。溃疡性结肠炎对人类健康影响巨大，但目前西医中也还没有针对此病的特效药物，却不可长期服用。几种类型的药物用于控制或减少炎症的症状。中草药疗法是除常规西医疗法以外的具有广泛实践性的疗法。近年来，文献报道了多种中草药具备抗溃疡性结肠炎作用，并对其作用机制进行了诸多研究。在此，本论文综合近年中药治疗溃疡性结肠炎机理的相关研究进行综述。
关键词：溃疡性结肠炎；有效中药；作用机制
前言
炎症性肠病主要包括以下两种肠病溃疡性结肠炎( Ulcerative Colitis，UC)和克罗恩病( Crohn's disease，CD)，发病病因通常较为复杂且具有特发性的特点的的慢性肠道炎症性疾病[1-2]。溃疡性结肠炎(UC)也是一类发病原因多样却目前尚无清楚机制的慢性溃疡性肠道疾病，发病部位最常见于结肠粘膜和粘膜底层，通常具有腹痛、腹泻和便血等临床病症[2]。目前研究尚未发现导致UC疾病的确切的原因，在临床治疗上也未见针对此病的特效药，因此WHO也把其列为较难治疗的疾病之一。而目前西医对溃疡性结肠炎的治疗方案中大多运用例如免疫抑制剂、水杨酸制剂或是肾上腺皮质激素等等，存在有一定的疗效，但同时患者不良反应较大、并且此类治疗花费通常都是巨大的价格。近些年，中药研究有了很大的进步，运用中药治疗UC的研究也越来越多，这些研究发现了一些疗效显著，毒副作用小的中草药，这些中药有望在UC的临床治疗中得以发挥重要作用[3-5]。在基础研究中发现，多种中药活性成分对实验性溃疡性结肠炎具有良好的治疗和预防作用，其作用机制各有特点，而主要是与抗炎、抗氧化、免疫调节、肠道菌群稳态等肠上皮及其免疫系统相关。本文根据近年中药治疗UC的研究中的作用机理稍做总结，进行综述。
1、与NF-κB信号通路相关的中药治疗UC中的机理
NF-κB是细胞内重要的核转录因子之一，是细胞内多种信号传导调控的汇聚点，并常常与众多基因启动子部位κB位点发生特异性结合然后能促进其相关基因转录的重要因子，在细胞分化、增殖和凋亡等生命活动中作用重大，已有研究证实其参与调节许多炎症和免疫基因的转录与表达[6-8]。NF-κB在机体处于正常生理状态中也发挥着重要作用，其活化水平的的异常经常与众多疾病的发生具有密切相关性，例如在各类肿瘤、动脉粥样硬化、中风和炎症性肠病、哮喘、类风湿性关节炎、糖尿病等疾病中都有相当重要的调控作用。因此在临床研究中也发现NF-κB与众多疾病相关，也是临床上治疗疾病的一个重要着手点。研究发现UC结肠炎患者病变结肠黏膜组织NF-κB表达水平显著上调，并与UC患者的病情严重性相关，因此针对NF-κB信号通路的研究对于临床研究和UC治疗效果判断都具有一定的指导意义。
覆盆子（Rubus chingiiHu）为蔷薇科植物，常以浆果入药，中药用于治疗腹泻、哮喘以及癌症，其主要活性成分是19α－羟基乌苏烷型皂苷。在2015年发表的研究发现，从覆盆子浆果中提取活性物质，可以通过激活MAPK信号通路及抑制转录发挥较强的抗炎作用。通过用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导正常小鼠构建急性UC小鼠疾病模型，发现100mg/kg覆盆子中分离的三萜组分（TFRC）能显著缓解UC小鼠的炎症症状，具有一定治疗UC的功能；及PCR结果表明，经100mg/kg的TFRC治疗后TNF-α、IL-1β及IL-6蛋白及mRNA表达显著降低；此外，免疫组化结果表明结肠组织中的巨噬细胞的水平显著降低[9-10]。
2、炎性细胞因子在中药治疗UC中的机理
在UC肠炎中，众多抗炎因子参与免疫反应，其中研究主要集中在白细胞介素( Interleukin; IL) 家族、转化生长因子( Transforming growth factor-β; TGF-β)、促炎因子和肿瘤坏死因子( Tumor necrosis factor-α; TNF-α)等四方面。抗炎因子：白细胞介素IL-4是 T 细胞来源的细胞因子，其与UC的发病及严重程度密切相关，在临床上把其视为监测疾病程度的一个重要指标。IL-10是单核巨噬细胞在活化后能够分泌到血液中的白细胞介素，其在机体中的功能也研究得较为透彻，在活化的单核巨噬细胞分泌IL-10后，抑制IL-1、IL-6和TNF-α等细胞因子的分泌量。在临床治疗肠炎的过程中，通过药物作用促使IL-1、IL-6等细胞因子在体液中的量减少，是能够明显减轻肠黏膜的炎症反应，并且也能避免由于过度免疫而造成的肠组织损伤，进而有利于肠道组织重建与修复。促炎因子：TNF-α是一种受到脂多糖(LPS)刺激后，由单核巨噬细胞和淋巴细胞产生的一种具有促进炎症反应小肽，在肿瘤研究中也发现，此细胞因子能够抑制肿瘤细胞生长和一定细胞毒性，并且参与机体中各类炎症反应，是机体内起非常广泛调节作用的细胞因子。IL-8: 在静息状态下较少，只有在机体内LPS 或TNF、IL-1等细胞因子过度增加后，引起血管内皮细胞和单核巨噬细胞分泌产生IL-8。因此在临床诊断中IL-8的高低也用于炎症强弱的指标，可作为检测结肠炎的指标，能在一定程度上体现患者炎症情况。
丹参(Savia miltiorrhiza)属于唇形科植物，药用部位为经烘干的根或根茎。过往研究发现，丹参对于肠道健康具有一定的保健作用，而后进一步研究也证实在UC大鼠疾病模型中，丹参提取物对肠粘膜起到了保护作用，此研究通过检查血清中MDA的含量，发现在服用丹参的实验大鼠组中MDA较低[11]，进而检测发现血清和肠粘膜中NO的含量都有明显减少[12]，在细胞因子检测发现，促炎因子TNF-α 和IL-1 的基因表达水平都有明显下调[13]，为了证实是通过抗氧化机制作用的，在结肠组织中的确发现SOD的含量显著提高。有临床研究发现，使用丹参注射液对病人进行注射，检测病人血小板活性发现能明显减低[14]，并且改善病人局部血液微循环，促进血液流通顺畅等[15-16]，因此对于病人肠组织溃疡愈合具有非常积极的作用，减少溃疡性结肠炎患者的临床病症和恢复时间。
3、肠道菌群在中药治疗UC中发挥作用机理
肠道菌群被称为“人体第七个器官”，近10年的研究也揭示肠道菌群参与各类疾病的信号调节。肠道菌群在维持机体稳态中起到多方面的作用，一方面肠道菌群能够通过分泌一些因子或是代谢中间产物作用于机体细胞，直接对宿主的生理、免疫、营养状况等起到调控作用；另一方面反过来肠道环境和机体的遗传因素等对于肠道菌群的组成又具有一定的筛选作用。肠道菌群与肠道上皮细胞之间也需要不断的进行信号交换，和机体状态协同进化，并且能够通过自己分泌信号物质对机体的各种信号通路产生影响，特别是参与调控炎症免疫反应过程，对机体细胞的生理稳态、生化代谢活动也有间接影响，因此肠道菌群对机体的健康具有重要的作用 [17]。在人体这个大的代谢背景下，机体内细胞自身的基因组和肠道内共生的微生物相互作用维持肠道稳态，肠道菌群生命活动与新陈代谢就如同是肝脏中新陈代谢的功能，因此，也有研究称肠道微生物菌群就如同是人体中的“虚拟的器官”。肠道微生物与机体的代谢活动联系紧密，其中对于药物的代谢作用尤为重要[18]。众所周知，中药或中成药在服用时通常都是以口服汤剂的方式进入身体，在消化系统中，主要进行营养物质吸收作用的小肠部位，与肠道菌群的相互影响尤为明显 ，本身中药的特点是有效成分含量较低，很多成分必须是经彻底消化成小分子物质之后小肠上皮才能进行吸收利用[19]。因此，健康的肠道菌群对于机体对口服中药药效的发挥有着相当重要的促进作用，此外中药药性本身也较为温和，对肠道菌群的稳态维持不会造成大的伤害，也有可能能够促进有益菌群的生存，达到改善肠道的作用。
3.1中药对肠道菌群的调节作用
传统中药中有多种的补益类药材，也是我们日常经常服用的。有研究发现补益类中药对益生微生物和致病微生物都有促进生长的作用，原因可能是此类中药中多含有多糖成分，但对比益生微生物与致病微生物的生长情况发现，益生菌要生长的更好一些。进一步实验发现益菌中一些代谢产物能够间接抑制致病菌的生长，也能发挥一些抑制病菌的作用[20]。例如，在体外进行实验发现党参多糖能够显著加快双歧杆菌的生长速度，从而增加了细菌内乙酸的代谢，大大增强双歧杆菌的定植抗力[21]。另外通过灌服小鼠食用党参、茯苓、白术等增补中药制成的复方合剂实验发现，实验组小鼠与灌服前对照，肠道中乳杆菌与双歧杆菌数量明显增多，而致病菌肠球菌数量却明显减少[22-23]。此外，在体外厌氧实验下，黄连素可极大抑制乳酸菌的增殖。在使用低剂量黄连解毒汤实验时没有出现菌群失调情况，但在持续实验时，也是能够使肠道益生菌乳酸杆菌和双歧杆菌的数量显著降低[24]。
3.2肠道菌群对中药的代谢作用
传统中药药效的发挥作用比较缓慢，并且在临床中，中药有效成分通常也是需要经过肠道菌群的消化作用，才能彻底释放有效成分，进而对疾病有治疗的效果。肠道菌群能够协助消化系统对中药进行水解，充分释放出有效成分并且不破坏其药效结构。肠道菌群的代谢产物有助于肠道健康，特别是一些具有治疗作用的中药经肠道菌群彻底活化代谢后，能产生具有更强药理活性的药效分子[25]。例如在传统中药方剂和营养品中常见的豆豉、黄芩、葛根，分别富含异黄酮苷、黄芩苷、葛根素，具有相当的药用价值。通过实验研究发现，肠道菌群能够将葛根素和异黄酮苷代谢生成比前体物更具药效的大豆黄素和毛蕊异黄酮[26]。通常肠道内很难直接吸收进入黄芩苷进入血液，但是在肠道菌群协助下将黄芩苷代谢成黄芩素后小肠上皮细胞就能吸收其进入血液而发挥药效。但是动物实验发现，给无菌小鼠口服黄芩苷后，黄芩苷几乎没有被代谢，完成完整的排泄出了体外没有被吸收利用[27-28]。另有相关文章报道，健康人体中的肠道菌群可以把多种中药中本不可吸收的苷元物质代谢生成苷配基。给大鼠口服虎杖苷，然后通过采用LC-MS及HPLC的分析方法检测大鼠胃肠道中新生成的化合物成分，检测发现有白藜芦醇的生成，这证明大鼠肠道菌能够协助把虎杖苷代谢生成白藜芦醇[29]。
4、氧自由基及其氧化酶在中药治疗UC中发挥的作用机理
氧自由基：由于氧自由基具有高度的化学活性，且氧化作用强，因此在正常机体内需及时清除氧自由基，但在机体产生过多氧自由基时，其使得脂质发生过氧化反应进而紊乱组织细胞中的细胞信号，破坏细胞正常生理活动而损伤机体。在健康人体中，机体能够及时清除SOD，快速代谢掉过多的氧自由基，使得结肠上皮组织细胞的脂质不能够被过度氧化，从而维持结肠黏膜组织稳态。然而在疾病状态下，有限的SOD不能完全清除体内积累的氧自由基，这些未被清除的氧自由基经氧化使脂质生成中间代谢产物丙二醛(Malondialdehyde；MDA)， MDA对机体有众多危害，主要体现在能够加重组织损伤和使机体的免疫力下降，严重时导致多种疾病并发。髓过氧化物酶(Myeloperoxidase; MPO)是一种酶，存在与中性粒细胞和单核细胞嗜苯胺蓝颗粒中，在机体中参与调节多种炎症反应过程，具有重要的生理功能。研究发现当过量MPO缺陷的中性粒细胞集合在炎症部位，会发生氧化反应，同时生成大量的超氧化物和氧化物，进而造成炎症部位组织细胞受到损伤。所以，在临床上MPO水平高低也是反映炎症进展情况的一个重要指标，其活性大小与中性粒细胞的浸润程度相关。因此在肠炎诊断中也常常会检测MPO的水平来了解炎症情况[30]。
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石榴皮也就是石榴科植物石榴(Punica granatum)的果皮，研究表明，其具有一定的抗病原微生物、驱虫等功效，因此在民间也常被用做抑菌驱虫的草药。艾明仙等人的研究发现[31]在用石榴皮提取物灌胃治疗三硝基苯磺酸诱导的结肠炎大鼠模型中，各个浓度的提取物均能不同程度降低结肠炎大鼠的炎症状况，具体表现在肠粘膜损害指数、MPO 活性降低，进而MDA分泌量也减少，而SOD、GSH-PX的活性有显著升高，因此通过此实验发现石榴皮提取物对UC治疗具有一定的协助效果。在另一项研究也表明：使用石榴皮水提物作用于UC模型大鼠，发现水提物一方面能够显著减少大鼠血清中的IL-1、TNF-α、MDA含量，另一方面也能显著降低肠道组织中MPO的活性[32]。此外，从新疆石榴皮中提取得到的多酚类物质是否能够改善脾脏白髓萎缩状况的实验中，发现石榴皮中多酚提取物具有降低IL-17水平，舒缓炎症进程的作用，因此石榴皮对于结肠炎的治疗具有积极作用[33]。
讨论
临床研究发现UC发病原因多样，而且往往不是简单单一原因引起的，传统中医药对UC 的治疗作用也恰恰是通过综合调理，在多个层面进行多层次、多功能的综合治疗，也正因为此特点，运用中医药对UC患者进行治疗具有积极作用和理想的治疗前景[34-37]。然而，近年虽然关于中药提取物和单体对UC 治疗的药理研究众多，但还是研究深度不够，其中很多中药的作用机制还是不清楚，因而系统深入的研究一类确实对UC治疗有特效的中药很有必要。另外相关研究进展也获得了许多和有用的基础数据，但由多种中药合理搭配 而成的中药复方，所含化学成分复杂，通过多靶点、多系统调控也发挥对UC 的治疗作用[38]。总结目前所报道的治疗UC的单味中药，发现其作用机制主要集中在抗氧化自由基、增强机体免疫力、或是提高抗炎因子和降低促炎因子的含量等调节过程上，因而未来希望能够综合中药药效温和的特点，并结合科学研究结果发现、研制更多有价值的中药复方。当然，中医药的研究现在也还是远远不够的，希望有更多的科研工作者投入到中药的机制研究中，并相信通过大家的努力，中医药在UC 的治疗过程或是其他肠炎性疾病的治疗中都能发挥更好的疗效。
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Research Progress in Mechanism of Chinese Medicine in Treating Ulcerative Colitis
Guo Shupeng1, Zhu Qi1, Shen Hong1，Yu Zengyang2*
(1. Wujing branch of the affiliated Yueyang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200241, China;
2. China State Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437, China)
Abstract: Ulcerative colitis is a chronic, non-specific, often occurs in the colonic mucosa and submucosal inflammatory disease, usually clinical manifestations of colonic inflammation is characterized by the pathogenesis has not yet been reported, may be associated with mucosal immune response abnormalities And intestinal flora and genetic and environmental factors. Ulcerative colitis on human health a huge impact, but Western medicine has not yet for the disease effects of drugs, but not long-term use. Several types of drugs are used to control or reduce the symptoms of inflammation. Herbs include a wide range of practices and areas other than conventional Western medicine. In recent years, the literature reported a variety of Chinese herbal medicine with anti-ulcerative colitis, and its mechanism of action a lot of research. Therefore, this article on the treatment of ulcerative colitis mechanism of Chinese medicine research progress were reviewed.
KEY WORDS: Ulcerative Colitis; Active Ingredients of Traditional Chinese Medicines; Mechanism of Action
论文作者:郭树鹏1，朱琪1，沈竑1，通讯作者：余增洋2
论文发表刊物:《西部医学》2017年5月
论文发表时间:2017/8/24
标签：肠道论文; 溃疡性论文; 结肠炎论文; 作用论文; 中药论文; 机体论文; 炎症论文; 《西部医学》2017年5月论文;