深圳市龙岗区南湾人民医院 广州深圳 518116
【摘要】 目的 探讨低分子肝素对胎儿生长受限(FGR)的临床疗效。方法 将FGR患者80例随机分成2组：低分子肝素治疗组和对照组，每组各40例；监测治疗前、后胎儿生长发育情况、羊水量、脐血流、生物物理评分、胎心电子监护(NST)、血液流变学的变化、血小板、凝血指标(APTT、PT)、分娩前监测胎儿生长情况、分娩后记录新生儿体质量、胎龄、1 min Apgar评分及新生儿畸形发生情况。结果 与对照组比较,低分子肝素治疗后胎儿平均每周双顶径、股骨长、头围、腹围明显增长(P均<0.05);胎儿生物物理评分、羊水指数、新生儿1 min Apgar评分、体质量、胎龄明显增加(P均<0.05);脐血流、足月小样儿及早产的发生率降低(P均<0.05),均未出现胎儿畸形、血小板减少、凝血功能异常等不良反应。结论 低分子肝素通过有效改善患者胎盘血液供应，促进胎儿生长发育，降低新生儿窒息率，明显改善围生儿结局。
【关键词】:胎儿生长受限；低分子肝素；
胎儿生长受限（Fetal growth restriction, FGR）不仅会导致围生期新生儿高发病率和高死亡率，而且会诱发患儿成年后心血管疾病、糖耐量异常等疾病的发生【1】。发病率国外为2.75% ~15.53%,国内为6.93%【2】。FGR病因较为复杂，目前许多研究表明血栓前状态如：血液高凝状态、微循环不良、凝血机制异常及胎盘绒毛间血栓等与其发生密切相关【3】。随着近年低分子肝素在产科中的应用，发现其可改善患者的血液黏度及凝血机制异常，促进血液循环，改善胎盘功能，从而调节宫内微环境，促进胎儿生长，且不通过胎盘，不致畸型，其不良反应也能很好预防，这对低分子肝素治疗FGR提供了可能。本文通过观察FGR患者在LMWH治疗前后胎儿生长指标的变化、新生儿情况,并与传统治疗方法对比，探讨LMWH对FGR的临床疗效。
1 资料与方法
1.1 研究对象
2008年6月-2010年6月本院产科分娩总数为4226例,其中FGR患者155例,发生率为3.66%。选择同期门诊收入的FGR患者,排除胎儿畸形和染色体异常等因素所致的内因性匀称型FGR病例以及母亲患妊娠并发症或合并症导致的病例,无肝素使用禁忌症,孕周为28~36周,共80例。随机分为2组,即低分子肝素治疗组、复方氨基酸和低分子右旋糖酐注射液组(对照组)。低分子肝素治疗组40例,患者平均年龄为(26.8±2.2)岁,治疗前孕周为(32.7±2.5)周;对照组40例,平均年龄为(26.5±2.4)岁,治疗前孕周为(32.5±2.3)周。2组间年龄和孕周差异无显著性意义(P>0.05)。
1.2 治疗方法
治疗组:低分子肝素0.2~0.4 mL皮下注射,1次/d。对照组:复方氨基酸500ml,低分子右旋糖酐500ml静滴,1次/d。每组均以7~10 d为1疗程,每疗程结束后休息1周,再继续下1疗程。
1.3 观测指标
在治疗前及治疗1个疗程后:(1)通过彩超监测胎儿生长发育情况、羊水量、脐血流、生物物理评分;（2)胎心电子监护(NST);(3)监测血液流变学的变化;(4)治疗前及治疗开始后每3天查1次血小板、凝血指标(APTT、PT);(5)分娩前彩超监测胎儿生长情况;(6)分娩后记录新生儿体重、胎龄、1 minApgar评分、新生儿畸形发生情况。部分病例随访1~2年。
1.4 统计学方法
所得数据用SPSS10.0软件处理,多个均数的比较用重复测量设计资料的方差分析及Student-Newman-Kculs(SNK)法,多个率的重复比较用SNK法。
2 结果
1.1 各项临床观测结果（表1-3）
1.2 不良反应:在低分子肝素治疗FGR的过程中,没有观察到血小板减少症、凝血功能异常、过敏、腹泻、恶心、呕吐、头痛、骨质疏松症等不良反应。
3 讨论
3.1 低分子肝素治疗FGR的理论基础
FGR时血中凝血酶、抗凝血酶复合物、纤维蛋白溶酶原活化剂水平升高,而其抑制剂水平降低,凝血系统部分激活,患者处于高凝高纤溶相互代偿状态,此时胎盘螺旋小动脉出现血管硬化、纤维蛋白原沉着及血栓形成,血管部分或完全阻塞,胎盘绒毛内血管床减少【4】,绒毛间质血管间物质转运受阻,使胎儿营养物质供应减少,生长受限。肝素可干预凝血过程多个环节如抑制凝血酶原转化为凝血酶、对抗凝血酶、阻止血小板聚集和释放反应,还可保护血管内皮细胞功能及局部抗炎降血脂,故能改善高凝状态,降低血液粘稠度及血管阻力,从而增加胎盘血供,从根本上改善宫内微环境,促进胎儿生长发育【5】。
3.2 低分子肝素治疗FGR的临床疗效
本研究通过低分子肝素治疗FGR,胎儿生长情况明显改善,生物物理评分及羊水指数明显提高。胎龄显著延长、新生儿体重显著增加;新生儿1分钟Apgar评分显著提高这些临床疗效的取得可能与低分子肝素可阻断纤维蛋白原转变成纤维蛋白,防止其在胎盘血管基底膜上的沉积,促进血液循环,降低血液粘滞度及血管阻力,增加胎盘血液供应 。观察结果显示,低分子肝素组治疗后多个胎儿生长指标增量均显著高于对照组,同时发现脐血流指标与对照组比较下降显著,这表明低分子肝素可以有效降低血流阻力,改善胎盘血供,增加胎儿对营养物质的吸收利用,从而促进胎儿生长,延长胎龄,疗效优于常规方法。本观察还显示,各组病例治疗后至分娩前均未发生异常出血,产后出血量和产后出血发生率也无显著差异,治疗前后凝血功能检测亦无变化。说明低分子肝素对于FGR患者凝血功能并无影响。需注意的是拟决定分娩前1天应停用低分子肝素治疗，如果低分子肝素应用疗程中分娩发动,可立即停用。
3.3 低分子肝素的安全性及不良反应
美国FDA将肝素定为B类药,目前未发现低分子肝素有致畸作用,低分子肝素均不通过胎盘【6】。本研究未观察到新生儿发生畸形者,也无其它的后遗症,无血小板减少症及凝血异常、过敏、腹泻、恶心、呕吐、头痛、骨质疏松症等不良反应。可能与使用剂量较小及监测良好有关。需要注意是:低分子肝素的使用受循环血液酸碱度及AT-Ⅲ活性的影响,因此,在应用低分子肝素治疗时,应注意酸碱平衡,并根据需要补充AT-Ⅲ以确保肝素的疗效。万一过量可用等量鱼精蛋白对抗(1 mg鱼精蛋白对抗1 mg标准肝素,0.6 mL鱼精蛋白中和大约0.1 mL低分子肝素)。但应慎用于肝肾功能衰竭、严重动脉性高血压、消化道溃疡或出血倾向、高血钾倾向等。【7】
综上所述,低分子肝素治疗胎儿生长受限具有良好的疗效,主要是通过改善胎儿生长情况,提高生物物理评分及羊水指数,延长胎龄、增加新生儿体重,提高新生儿1分钟Apgar评分,促进胎儿生长发育,只要合理使用和加强监测,低分子肝素治疗FGR是较为安全的。
参考文献
【1】Geva R, Eshel R, Leitner Y, et al. Memory functions of children born with asymmetric intrauterine growth restriction. Brain Res. 2006,1117(1):186-194.
【2】Holemans K, Aerts L, Van Assche FA. Fetal growth restriction and consequences for the offspring in animal models. J Soc Gynecol Investig. 2003,10 (7):392-399.
【3】赵爱民，狄 文。胎盘血栓形成与不良妊娠结局。中国实用妇科与产科杂志, 2009, 25(5)：338-341。
【4】刘媛，戴笙，江森。胎盘细胞凋亡与胎儿生长受限关系的研究。中华妇产科杂志, 2002, 37 (12)：721-723
【5】余艳红，沈立勇，钟梅，等。肝素治疗胎儿生长受限的临床观察。中华妇产科杂志, 2004, 39 (12)：793-796
【6】Dimitrakakis C,Papageorgiou P,Papageorgiou L, et al. Absence of Transplacental Passage of the Low Molecular Weight Heparin in Enoxaparin.Haemostasis,2000,30(2):243-248.
【7】彭爱珍，蔡庆华，陈宁宁。肝素治疗胎儿生长受限的临床疗效研究。江西医学院学报，2009，49（4）：108-110。
论文作者:陈敏 李铁菊 许晓霞
论文发表刊物:《临床医学教育》2018年6期
论文发表时间:2018/7/18
标签：肝素论文; 胎儿论文; 分子论文; 胎盘论文; 新生儿论文; 生长论文; 疗效论文; 《临床医学教育》2018年6期论文;